Hepatitis B ist die häufigste Form der Hepatitis. HBV wird normalerweise durch Blut oder sexuelle Beziehungen übertragen und ist für eine der schwersten und häufigsten Infektionskrankheiten verantwortlich.
Dieses Virus infiziert die Leberzellen, was zu einer kurzen Leberentzündung führt, die zu einer chronischen Infektion führen kann. Die Folge können schwere Erkrankungen wie Leberzirrhose oder Leberkrebs sein. Für die chronische Form der Erkrankung gibt es keine wirksame Behandlung, die nur durch eine Impfung verhindert werden kann.
Wissenschaftler aus der Universität Genf identifizierten einen essentiellen Proteinkomplex, der aktiv ist, wenn das Virus unseren Körper infiziert. Sie entschlüsselten die genaue Funktionsweise dieses Schutzmechanismus.
Ein UNIGE-Team unter der Leitung von Michel Strubin, einem außerordentlichen Professor in der Abteilung für Mikrobiologie und Molekulare Medizin und dem Genfer Zentrum für Entzündungsforschung an der medizinischen Fakultät der UNIGE, entdeckte 2016 einen Mechanismus für diese Krankheit, der für das Verständnis von wesentlicher Bedeutung ist: wann unsere Immunsystems Während sich das Virus dagegen wehrt, erkennt ein in unseren Zellen vorhandener Komplex oder ein voneinander abhängiger Satz aus sechs Proteinen namens SMC5/6 das Virus DNA und blockiert es.
Das Virus reagiert dann mit der Freisetzung eines einzigartigen Proteins namens X-Protein. Dieses Protein dringt in die Zelle ein und baut SMC5/6 ab, sodass es seine Wächterfunktion nicht mehr wahrnehmen kann.
Die Rolle von SMC5/6 bei der antiviralen Abwehr war vor diesem Befund unbekannt. Es wurde festgestellt, dass es für die Aufrechterhaltung der strukturellen Integrität unserer Chromosomen von entscheidender Bedeutung ist. Das Team von Michel Strubin hat heute eine Neuentwicklung vorgenommen. Die UNIGE-Forscher haben in einer Studie, die in Zusammenarbeit mit dem amerikanischen Pharmaunternehmen Gilead Sciences durchgeführt wurde, die drei Prozesse und die spezifischen Proteine ermittelt, die SMC5/6 benötigt, um seine antivirale Funktion zu erfüllen.
Fabien Abdul, leitender Forschungs- und Lehrassistent in der Abteilung für Mikrobiologie und Molekulare Medizin der medizinischen Fakultät der UNIGE, sagte: „Im ersten Schritt erkennt ein Protein des SMC5/6-Komplexes die DNA des Virus und fängt sie ein. Dann transportiert ein zweites Protein des Komplexes – SLF2 – die eingeschlossene DNA des Virus in ein Unterkompartiment des Zellkerns der angegriffenen Zelle, den sogenannten PML-Körper. Dann kommt ein drittes Protein – Nse2 – ins Spiel und hemmt die Ausbreitung des Virus. Chromosom"
„Da SMC eine große Familie von Proteinkomplexen ist, wollten die Forscher auch wissen, ob andere ‚Mitglieder‘ dieser Familie in der Lage sind, an die DNA des Hepatitis-B-Virus zu binden. Wir haben herausgefunden, dass diese Kompetenz einzigartig für SMC5/6 ist.“
Michel Strubin, der letzte Autor der Studie, sagte: „Um diese Ergebnisse zu erzielen, haben wir an In-vitro-Zellkulturen gearbeitet. Wir verwendeten molekularbiologische Techniken und genauer gesagt die sogenannte genetische Schere CRISPR-Cas9. Mit diesem Werkzeug konnten wir das schneiden DNA-Stränge innerhalb der Zellen und löschen oder verändern so das Gen, das für jedes Protein kodiert, aus dem der SMC5/6-Komplex besteht.“
„Dank dieser Technik konnten wir das eine oder andere Protein verschwinden lassen und so ihre jeweiligen Funktionen innerhalb des Komplexes verstehen. Basierend auf diesen Beobachtungen konnten die drei Schritte des antiviralen Mechanismus ermittelt werden.“
Aurélie Diman, Postdoktorandin im Labor von Michel Strubin, sagte, „Diese Entdeckung ermöglicht ein besseres Verständnis der Funktionsweise des Komplexes während seiner antiviralen Wirkung. Dies könnte den Weg für die Identifizierung neuer therapeutischer Angriffspunkte zur Bekämpfung des Hepatitis-B-Virus ebnen. Der nächste Forschungsschritt wird darin bestehen, den Hemmmechanismus des Virus im Unterkompartiment des Zellkerns besser zu entschlüsseln.“
Journal Referenz:
- Abdul, F., Diman, A., Baechler, B. et al. Smc5/6 bringt die episomale Transkription durch eine dreistufige Funktion zum Schweigen. Nat Struct Mol Biol 29, 922–931 (2022). DOI: 10.1038/s41594-022-00829-0
