Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) ist ein aggressiver Subtyp, der mit einem frühen Wiederauftreten von Metastasen und schlechteren Patientenergebnissen einhergeht. Der Tumor exprimiert molekulare Marker des epithelial-mesenchymalen Übergangs, aber seine Notwendigkeit während der spontanen TNBC-Metastasierung in vivo bleibt unvollständig verstanden.
Wissenschaftler aus Johns Hopkins Medicine haben signifikante molekulare Unterschiede zwischen Krebszellen identifiziert, die an einem anfänglichen Tumor haften, und solchen, die sich ausbreiten, um entfernte Tumore zu bilden.
Andrew Ewald, Ph.D., Virginia DeAcetis Professor für Grundlagenforschung und Direktor der Abteilung für Zellbiologie an der Johns Hopkins University School of Medicine, sagte: „Wir brauchen seit langem neue Behandlungsziele und Optionen für dreifach negative Brust Krebserkrankungen. Diese Krebsarten kehren oft innerhalb von drei Jahren nach der Diagnose zurück, und Behandlungen, die für andere Brustkrebsarten angewendet werden, wirken normalerweise nicht bei dreifach negativem.“
Die Wissenschaftler führten die Studie an Mausmodellen und menschlichem Gewebe durch. Diese Krebsform ist besonders tödlich, weil ihr auf ihrer Oberfläche molekulare Signale fehlen, die mit den Hormonen Progesteron und Progesteron in Verbindung stehen Östrogen, sowie das krebsfördernde Protein Her2-neu. Die meisten Brustkrebs Heutige Behandlungen zielen auf diese Marker ab, was sie für Patienten mit dreifach negativen Tumoren unwirksam macht.
Wissenschaftler beobachteten in dieser Studie sorgfältig molekulare Unterschiede zwischen anfänglichen oder primären, dreifach negativen Brustkrebsstellen und Bereichen, in denen sie sich ausbreiten, oder metastatischen Stellen, zwischen drei verschiedenen Arten von Zellen: Mausmodellen, in Mäuse implantierten menschlichen Krebsarten und Proben von sowohl primärem als auch metastatischem Gewebe von acht Patienten.
Mit Techniken wie z Maschinelles Lernen, zellulärer Bildgebung und biochemischer Analyse identifizierten die Wissenschaftler Unterschiede zwischen den genomischen Expressionsmustern von primärem und metastasierendem Krebs.
Ewald sagte, „Die schlechte Nachricht aus unserer Studie ist, dass Zellen von metastasierten Stellen für die Migration super optimiert sind und einer Behandlung widerstehen. Die gute Nachricht ist, dass wir mehrere Proteine, sogenannte Transkriptionsfaktoren, identifiziert haben, die diese Zellen benötigen, um die Herausforderungen der Migration und des Gedeihens an metastatischen Stellen zu bewältigen. Möglicherweise können wir neue Therapien entwickeln, die auf diese Transkriptionsfaktoren abzielen.“
Wissenschaftler bemerkten mehrere charakteristische Merkmale in den Zellen von Mäusen, denen humane dreifach negative Brustkrebstumoren implantiert wurden, oder von Mäusen, die modifiziert wurden, um die Mausversion der Krankheit zu haben. Am wichtigsten war, dass sie herausfanden, dass die Zellen beim Eindringen von dreifach negativen Brustkrebszellen in andere Gewebe oder andere Körperteile zwei zelluläre Eigenschaften erhalten: bessere Bewegung und besseres Überleben.
Um dies zu erreichen, erwerben Brustkrebszellen das zelluläre Skelettprotein Vimentin, das die Fähigkeit sogenannter mesenchymaler Zellen verbessert, zu migrieren und neue Zellen zu bilden. Mesenchymale Zellen sind ein Zelltyp, der im Allgemeinen in Knochen und Knochen vorkommt Knochenmark.
Die Produktion eines Proteins namens Cadherin bietet dreifach negativen Brustkrebszellen Überlebensvorteile. Das Protein kommt typischerweise in Epithelzellen vor, die die Gänge und Hüllen von Organen auskleiden und sich häufig selbst erneuern.
Wissenschaftler klassifizieren ihren zellulären Zustand als sogenannte hybride epithelial-mesenchymale (EMT) Zellen, wenn dreifach negative Brustkrebszellen solche Überlebens- und Migrationseigenschaften erlangen.
Mit Hilfe von Elana Fertig, Ph.D., Abteilungsleiterin und stellvertretende Direktorin für quantitative Wissenschaften und Co-Direktorin des Convergence Institute am Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, beobachteten Wissenschaftler sorgfältig Moleküle, die an hybriden EMT-Zuständen beteiligt sind. Sie verfolgten auch die molekularen Muster einzelner Zellen in Zellassays, die die Invasion aus dem Primärtumor und die Bildung einer Kolonie an einer metastatischen Stelle modellieren.
Die Forscher setzten Techniken des maschinellen Lernens ein, um Muster in der Expression jeder Zelle zu identifizieren RNA, ein Verwandter der DNA, die an der Proteinsynthese beteiligt ist. Die Mehrheit der metastatischen Zellen, entdeckten die Forscher, verwandeln sich in den hybriden EMT-Zustand, der wandernder und widerstandsfähiger ist. Anschließend untersuchten die Wissenschaftler Primärtumoren und Gewebe von den metastatischen Stellen derselben Patienten, um ähnliche Zustände in Proben von acht Patienten mit dreifach negativen Malignomen zu validieren.
Auf molekularer Ebene produzieren die meisten metastatischen Zellen fünf Proteine, sogenannte Transkriptionsfaktoren (Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2 und Ovol1), die die Herstellung von Proteinen fördern, die entweder an der Invasion von Krebszellen oder der Koloniebildung beteiligt sind.
Ewald sagte, „Die molekularen Unterschiede zwischen metastasierenden und primären Tumoren sind wahrscheinlich der Grund, warum metastasierende Tumorzellen so resistent gegen aktuelle Behandlungen sind.“
Wissenschaftler untersuchen nun Möglichkeiten, die Gene der Transkriptionsfaktoren oder die daraus resultierenden Proteine zu blockieren, um das metastasierende Krebswachstum zu stoppen, und ob die gleichen molekularen und zellulären Veränderungen bei anderen Krebsarten wie Dickdarm, Nebennieren, Magen und Dünndarm auftreten.
Journal Referenz:
- Eloise M. Grasset, Matthew Dunworth, et al. Triple-negative Brustkrebsmetastasen umfassen eine komplexe epithelial-mesenchymale Übergangsdynamik und erfordern Vimentin. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.abn7571
