Wissenschaftler untersuchten 348 Säugetiere, um herauszufinden, warum einige Monate leben, während andere Jahrhunderte überleben

Säugetiere haben ungefähr die gleichen Gene. Doch von huschenden Labormäusen über prächtige Grönlandwale bis hin zum eleganten Elefanten kann der Unterschied in der Lebensspanne mehr als ein Jahrhundert betragen. Warum?

Ein internationales Konsortium entschlüsselt das Geheimnis. Anstatt verschiedene genetische Buchstaben zwischen Arten zu vergleichen, konzentrierten sie sich auf die Genexpression – also darauf, wie Gene ein- oder ausgeschaltet werden. Das als Epigenetik bekannte Fachgebiet hat als biologische Uhr an Bedeutung gewonnen, um die Gesundheit und das Alter einer Art zu messen und sogar vorherzusagen, wie lange eine Art leben kann.

Die Tour-de-Force-Studie, veröffentlicht letzte Woche in Wissenschaft, umfasste fast 15,500 Proben von 348 kleinen und großen Säugetierarten. Das gesamte Tierregister sieht aus wie die Population eines internationalen Zoos. An einem Ende sind die kleinen Kerle: Mäuse, Hasen, Katzen und Hunde. Das andere sind die Streuner und Mammuts unserer Welt: Panther, Geparden, Große Tümmler und Elefanten. In der Aufstellung sind ziemlich Bizarre vertreten: die Vampirfledermaus, der Tasmanische Teufel und der somalische Wildesel. Und ja, Menschen tauchen zusammen mit anderen nichtmenschlichen Primaten auf.

Es gibt einen Grund, das Tierreich in seiner ganzen herrlichen Vielfalt zu analysieren. Durch die Untersuchung von Säugetieren, die dieselbe biologische Uhr verwenden, und den Vergleich jedes Profils können wir beginnen, genomische „Hot Spots“ zu analysieren, die das Altern und die Lebensdauer steuern, und uns wiederum auf Methoden konzentrieren, um diese Spots zu regulieren und den Alterungsprozess zu verzögern oder sogar umzukehren.

„Wir haben herausgefunden, dass die Lebensspanne von Säugetieren eng mit chemischen Modifikationen des DNA-Moleküls zusammenhängt, die insbesondere als Epigenetik bekannt sind.“ sagte Dr. Steve Horvath von der University of California, Los Angeles (UCLA), der die Studie leitete.

Abgesehen vom Altern können die entwickelten Rechenwerkzeuge Wissenschaftlern auch dabei helfen, Epigenetik mit anderen komplexen Merkmalen wie Größe, Gewicht, Stoffwechselstörungen wie Typ-2-Diabetes oder neurologischen Problemen zu verknüpfen.

Für Dr. Alex de Mendoza von der Queen Mary University of London, der nicht an dem Projekt beteiligt war, ist die Schlussfolgerung, dass wir nun über einen universellen Marker zur Beurteilung des Alterns und anderer Merkmale bei Säugetieren verfügen. „Daher können experimentelle Behandlungen, die darauf abzielen, das Altern zu verändern, jetzt an einer Vielzahl von Tieren auf der gesamten Evolutionsskala getestet werden“, wobei ein Standard-„Lineal“ für das epigenetische Altern verwendet wird. schrieb er.

Das Problem mit dem Alter

Die Anzahl der Kerzen auf Ihrer Geburtstagstorte spiegelt nicht immer Ihr biologisches Alter wider.

Wir alle kennen Menschen, die aufgrund ihrer Genetik oder ihres Lebensstils viel jünger aussehen und sich verhalten, als sie chronologisch alt sind. Wissenschaftler wissen seit langem, dass es sich nicht nur um Anekdoten handelt: Diese Menschen zeigen weniger Alterserscheinungen in Bezug auf Stoffwechsel, Stammzellen, Entzündungen und DNA-Expression.

Vor etwa einem Jahrzehnt, Horvath fragte sich ob es möglich ist, mithilfe dieser Alterungsmarker das biologische Alter einer Person zu messen, unabhängig davon, wie viele Jahre sie schon auf der Erde ist. Er konzentrierte sich auf einen epigenetischen Marker: die DNA-Methylierung.

Die meisten unserer Zellen tragen den gleichen genetischen Bauplan. Was Neuronen von Herzzellen und Muskelzellen unterscheidet, ist die Art und Weise, wie die Gene exprimiert werden. Die DNA-Methylierung ist eine wirksame Methode zur Kontrolle, wann und wo Gene abgeschaltet werden. Bei dem Prozess wird eine kleine Chemikalie hinzugefügt, die den DNA-Expressionsmechanismus physisch daran hindert, auf Gene zuzugreifen, und so wiederum verhindert, dass diese in Proteine ​​übersetzt werden. Jeder Zelltyp, jedes Gewebe und jedes Organ hat einen einzigartigen DNA-Methylierungs-Fingerabdruck, der sich mit dem Alter stetig verändert.

Horvaths bahnbrechende Arbeit entwickelte einen Prädiktor für das biologische Alter in mehreren Geweben, der allein die DNA-Methylierung aus 8,000 Proben nutzte. Seitdem ist sein –und andere'– Die Arbeit spornte mehrere an epigenetische Uhren die auch altersbedingte Krankheiten wie Krebs, Gehirngesundheit oder Herzprobleme vorhersagen.

„DNA-Methylierung ist einfacher zu messen als andere klassische Genregulationsmechanismen“, erklärte Mendoza.

Doch der alleinige Fokus auf den Menschen schien zu eng. Die Evolution hat genetische Veränderungen zwischen den Arten geschaffen, um ihnen zu helfen, sich an ihre einzigartige Umgebung anzupassen. Kann es auch epigenetische Landschaften prägen?

Eine universelle Uhr

Das Team vor kurzem haben ihre DNA-Methylierungsuhr erweitert zu über 200 verschiedenen Säugetierarten. Es ist ein schwieriges Problem: Sie mussten zunächst DNA-Methylierungsstellen im genetischen Material verschiedener Arten aufspüren. Anschließend stellten sie winzige „Sonden“ her, die DNA-Methylierung erkennen und kleine Mutationen über verschiedene Arten hinweg tolerieren können.

Der resultierende Chip, Horvath Mammalian Array genannt, erkannte epigenetische Uhren in mehreren Gewebetypen wie Blut, Haut, Leber, Niere, Gehirn und mehr bei verschiedenen Arten. Der Chip ist eine sorgfältig kuratierte, mehrfach angeordnete Sonde für eine Untergruppe von DNA-Methylierungsstellen, die es einfacher macht, zu untersuchen, wie DNA-Methylierung mit Merkmalen wie der Lebensdauer zusammenhängt, ohne dass große Probenmengen erforderlich sind. Zu einem Bruchteil der Kosten früherer Methoden vergleicht der Chip direkt DNA-Methylierungsstellen in Gewebeproben und Spezies.

Eine evolutionäre epigenetische Uhr

Die neue Studie erweitert die Arbeit weiter auf 348 Arten und 15,456 Proben mit bis zu 70 Geweben pro Art. Die intensive Zusammenarbeit erstreckte sich von akademischen Institutionen bis zum Smithsonian und Sea World.

Das Team konzentrierte sich zunächst auf hochkonservierte DNA-Methylierungsstellen in jeder Art. Die Ergebnisse zeichneten einen epigenetischen Evolutionsbaum – genannt „phyloepigenetischer Baum“ –, der überraschenderweise den Lebensbaum der Säugetiere nachahmte.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass die DNA-Methylierung evolutionären Zwängen und Selektion unterliegt.“ sagte die Autoren.

Mithilfe eines maschinellen Lernmodells ermittelte das Team dann 55 verschiedene DNA-Methylierungsmodule (jedes liebevoll mit einem Farbton versehen), die mit einem komplexen Merkmal verbunden sind. Einige Modulfarben konnten das Organ oder Geschlecht der Probe unabhängig von der Art erkennen.

Interessanter waren einige DNA-Methylierungspunkte, die mit der Lebensdauer in Zusammenhang standen. Mehrere Standorte kontrollierten direkt leistungsstarke Gene, die an der Verjüngung beteiligt sind. Zwei davon stachen besonders hervor: OCT4 und SOX2, beide besser bekannt als Schlüsselfaktoren Yamanaka-Faktoren. Diese Gene tragen dazu bei, reife Zellen – zum Beispiel Hautzellen – wieder in ein embryonales Stadium zu versetzen, ihre Identität zu löschen und ihnen einen Neuanfang zu ermöglichen. Als das Team Mäusen diese Faktoren verabreichte, drehte sich die DNA-Methylierungsuhr in ihrer Haut und ihren Nieren zurück.

„Daher könnte die Regulierung dieser Faktoren im Laufe des Lebens von Säugetieren zu unterschiedlichen Lebensspannen führen, wobei einige Arten sie länger zum Ausdruck bringen“, sagte Mendoza.

Eine weitere Analyse ergab, dass mehrere DNA-Methylierungsstellen mit der maximalen Lebensdauer verbunden sind. Dies sind hartnäckige, aber zuverlässige Uhren, die sich mit dem Alter nicht ändern. Die meisten seien vermutlich „bei der Geburt etabliert“, sagte das Team.

Tick ​​Tock geht die Uhr

Obwohl die Studie umfassend ist, ist sie nicht das letzte Wort zu DNA-Methylierungsuhren.

Es gibt viele Ausgestoßene. Das Körpergewicht korreliert normalerweise mit der Langlebigkeit. Bei einigen kleinen Hunderassen ist dies jedoch der Fall biologisch jünger als vergleichsweise größere. Manche Fledermäuse können mehr als drei Jahrzehnte leben – viel länger als allein aufgrund ihres Körpergewichts vorhergesagt. Die epigenetische Plattform könnte ein Ausgangspunkt für die Analyse ihrer einzigartigen genetischen Fingerabdrücke sein.

Im weiteren Sinne verraten die Uhren nicht nur, wie wir altern, sondern auch, warum. In ein SchwesterartikelHorvaths Team fand bei mehreren Arten spezifische DNA-Buchstaben mit Methylierung, die sich mit dem Alter ändern. Die Standorte befanden sich in der Nähe von Genen, die Prozesse von der Geburt bis zum Tod steuern, darunter auch solche, die an Entwicklung und Krebs beteiligt sind.

Ihr Fazit? „Das Altern ist evolutionär konserviert und mit den Entwicklungsprozessen aller Säugetiere verknüpft“, sagten sie.

Das heißt nicht, dass wir den Zahn der Zeit nicht verlangsamen können. Beispielsweise könnte die universelle epigenetische Uhr eine Brücke zu Anti-Aging-Therapien bei Labormäusen schlagen und auf den Menschen übertragen werden. Die Therapien reichen von Verhaltensinterventionen – Kalorienreduzierung und Bewegung – bis hin zu Drogen, die töten Giftige oder zielgerichtete „Zombiezellen“ abwehren epigenetische Prozesse. Horvath und andere arbeiten gerne mit ihnen zusammen Altos Labs, ein Startup für Zellverjüngungstherapien, das von Jeff Bezos und anderen unterstützt wird.

Mit einem universellen DNA-basierten Marker, sagte Mendoza, können wir diese Therapien an anderen Säugetierarten testen, jede mit ihrer einzigartigen epigenetischen und metabolischen Ausstattung.

Bild-Kredit: GPA-Fotoarchiv

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• Quelle: https://singularityhub.com/2023/08/15/scientists-studied-348-mammals-to-discover-why-some-live-for-months-while-others-last-centuries/