Wissenschaftler nutzten die zelluläre Verjüngungstherapie, um das Altern in Mäusen zurückzuspulen PlatoBlockchain Data Intelligence. Vertikale Suche. Ai.

Wissenschaftler setzten die zelluläre Verjüngungstherapie ein, um das Altern bei Mäusen zurückzuspulen

Zeitstempel: 6. April 2022, 10:00 Uhr
Mäuse riechen Nasengeruch, bis auf zwei braune Mäuse

Im Alter von etwa 70 Jahren sahen die Mäuse alt und unauffällig aus. Doch darunter verbarg sich eine jugendliche Zelluhr, die auf der Grundlage einer mit dem Nobelpreis ausgezeichneten Strategie in der Zeit zurückgedreht wurde. Es ist auch die neueste Wette, um den Jungbrunnen zu finden, der von erfolgreichen Anti-Aging-Startups im Silicon Valley unterstützt wird.

Im Zentrum steht die teilweise zelluläre Neuprogrammierung. Die Technik, eine Art Gentherapie, zwingt Zellen dazu, vier Proteine ​​herzustellen, die zusammen als Yamanaka-Faktoren bezeichnet werden. Wie Radiergummis löschen die Faktoren die genetische Geschichte einer Zelle aus, indem sie adulte Zellen – zum Beispiel Hautzellen – in eine stammzellähnliche Identität zurückverwandeln und ihnen die Superkraft zurückgeben, sich in fast jeden Zelltyp zu verwandeln.

Der Prozess ist nicht alles oder nichts. Wissenschaftler haben kürzlich herausgefunden, dass sie die Faktoren nutzen können, um die genetische Vorgeschichte einer Zelle zurückzuspulen, anstatt sie vollständig zu zerstören. Und wenn sie am richtigen Punkt aufhören, verliert die Zelle dramatisch an Alter, wird jugendlicher, behält aber ihre Identität. Die Ergebnisse löste eine Welle des Interesses aus bei der Übertragung der Therapie auf den Menschen, wobei Calico Life Sciences – ein Schwesterunternehmen von Google – und Altos Labs, unterstützt von Jeff Bezos, im Rennen sind.

Aber Yamanaka-Faktoren haben eine dunkle Seite. Zu viel, und der Körper entwickelt alptraumhafte Tumore, sogenannte Teratome, eine Ansammlung von Gewebe, die oft teilweise entwickelte Zähne, Knochen und Muskeln umfasst. Es bleibt ebenfalls rätselhaft, wie eine teilweise Neuprogrammierung induziert werden kann, ohne dass Zellen vollständig in Stammzellen zurückgedrängt werden.

A neue Studie, geleitet von Dr. Juan Carlos Izpisua am Salk Institute und Altos Labs, knackt den Code. Das Team testete drei verschiedene Therapiepläne an Mäusen, die entweder im mittleren oder späten Alter begannen, und stellte fest, dass kurze Ausbrüche von Yamanaka-Faktoren bei Mäusen, die Langzeitbehandlungen erhielten, sowohl Haut als auch Nieren verjüngten. Ihr Genexpressionsprofil ähnelte dem viel jüngerer Mäuse mit Anzeichen eines jugendlichen Stoffwechsels.

Der größte Vorteil bestand darin, dass die Therapie keine Anzeichen von Teratomen oder anderen gesundheitlichen Problemen hinterließ. „Wir wollten wirklich feststellen, dass die Anwendung dieses Ansatzes über einen längeren Zeitraum sicher ist.“ sagte Studienautor Dr. Pradeep Reddy.

Die Auffrischung der Zellen bei alternden Menschen wird angesichts der Gefahr schwerwiegender Nebenwirkungen weitaus schwieriger sein. Wissenschaftler arbeiten an Alternativen zur Gentherapie für die Yamanaka-Faktoren. Im Erfolgsfall könnten radikal neue Behandlungsmethoden eingeführt werden, um Krankheiten, die mit zunehmendem Alter auftreten, wie Osteoporose, Diabetes und Demenz, zu verlangsamen oder rückgängig zu machen.

„Unser Endziel ist es, neue Formen zu finden, um allen dabei zu helfen, die Prozesse, die zu Krankheiten führen, zu verlangsamen oder sogar umzukehren.“ sagte Von Izpisua nach El País. „Ich bin überzeugt, dass wir innerhalb von zwei Jahrzehnten über Instrumente verfügen werden, die nicht nur Symptome behandeln, sondern durch Zellverjüngung auch Krankheiten und Alterung vorhersagen, verhindern und behandeln können.“

Tick-Tock geht die epigenetische Uhr

Wie erkennt man das Alter einer Zelle?

Eine Antwort liegt in der epigenetischen Uhr. Wenn unsere Gene Sätze sind, handelt es sich bei der Epigenetik um chemische „Marker“, die einem Gen wie Bearbeitungsnotizen sagen, wann es ein- oder ausgeschaltet werden soll. Es liegt daran, dass unsere Zellen – beispielsweise Neuronen und Hautzellen – die gleiche DNA haben, aber völlig anders aussehen und funktionieren.

Diese Notizen sind nicht zufällig. Mit zunehmendem Alter sind bestimmte DNA-Buchstaben anfälliger für Veränderungen. Ein besonders starker „Stift“ ist die Methylierung, die ausgewählten Teilen der DNA eine chemische Gruppe hinzufügt und ein Gen effektiv abschaltet. Diese Muster korrelieren stark mit dem chronologischen Alter (der Anzahl der gelebten Jahre), sodass sie häufig als Biomarker für das Altern verwendet werden. In gewisser Weise repräsentieren diese chemischen Marker die Lebensgeschichte einer Zelle.

Geben Sie Yamanaka-Faktoren ein. Die Proteinsuppe, die die DNA-Expression reguliert – Oct4, Sox2, Klf4 und c-Myc – ist nach Dr. Shinya Yamanaka benannt. Die 2006 erstmals beschriebenen Faktoren löschen die epigenetische Landschaft einer Zelle – einschließlich der Methylierungsmuster – und verwandeln gewachsene Zellen zurück in einen embryonalen Zustand. Die mit dem Nobelpreis ausgezeichnete Studie läutete die Ära der induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) ein, den Inhaltsstoffen für Mini-Gehirne, im Labor hergestellte Embryonenund biogedruckte Organe.

Die Langlebigkeitsforschung hat eine lange historische Überschneidung mit dem Stammzellenbereich, und Yamanaka-Faktoren erregten bald die Aufmerksamkeit der Wissenschaftler. Aber sie stellten eine andere Frage: Was würde passieren, wenn wir alternden Geweben nur einen Schuss des Verjüngungstranks geben würden?

Die Antwort: ein Sprung in den Jungbrunnen. Im Jahr 2016 das Team von Izpisua Belmonte zeigten, dass Kurze Ausbrüche der Faktoren wirkten Alterserscheinungen entgegen und verlängerten die Lebensdauer in einem genetischen Mausmodell für schnelles Altern. Erstaunlicherweise regenerierte die Behandlung auch die Muskeln und den Stoffwechsel bei 12 Monate alten Mäusen, was Menschen mittleren Alters entspricht. Nachfolgende Arbeiten ergaben außerdem, dass die Faktoren die Herz-, Sehnerv- und Gehirnfunktion verbesserten, was großes Interesse erregte.

„Wir investieren in diesen Bereich, weil es einer der wenigen uns bekannten Eingriffe ist, der die jugendliche Funktion in einer Vielzahl von Zelltypen wiederherstellen kann.“ sagte Dr. Jacob Kimmel von Calico an Naturbiotechnologie.

Ein Rezept für die Jugend

Um ein System zur teilweisen Neuprogrammierung aufzubauen, stellte das Team einige Fragen. Wann sollten wir mit der Behandlung beginnen? Wie lange soll es so weitergehen?

Sie arbeiteten mit drei verschiedenen Gruppen von Mäusen. Eine Studie war kurz und begann mit der Behandlung im Alter von nur 25 Monaten – was etwa 80 Jahren im menschlichen Alter entspricht – und dauerte nur einen Monat. Die anderen beiden gingen den längeren Weg. Eine Gruppe begann etwa im mittleren Alter, die letzte etwa im 35. Lebensjahr. Beide wurden bis zum Alter von 22 Monaten bzw. bis zum Alter von etwa 70 Jahren beim Menschen behandelt. Die Mäuse wurden alle genetisch verändert, sodass die Yamanaka-Faktoren aktiviert werden konnten, indem ihr Trinkwasser an zwei Tagen in der Woche mit einer Chemikalie angereichert wurde.

Die guten Nachrichten? Keine der Mäuse zeigte Anzeichen von Teratomen. Auch das Blutprofil der Mäuse war normal und sie zeigten ein ähnliches Stress- und Angstverhalten wie nicht behandelte Artgenossen.

Die schlechten Nachrichten? Eine kurzfristige Behandlung mit den Faktoren brachte nicht viel. Ihre epigenetischen Uhren blieben im „Alterungsmodus“ stecken, ohne sichtbare Verbesserungen der Körperfunktionen. Der Grund für das Scheitern war unklar. Die kurzfristigen Ausbrüche reichen möglicherweise nicht aus, um die Zellen zu verjüngen, oder die Genome der gealterten Mäuse könnten während des Alterns in einem „eingefrorenen“ Zustand bleiben, wodurch die Neuprogrammierung wirkungslos wird.

Die Langstreckenmäuse hatten mehr Glück. Ihre epigenetischen Uhren wurden für mehrere Organe untersucht: Leber, Nieren, Haut, Muskeln, Milz und Lunge. Die Haut reagierte am besten auf die Behandlung, wobei das epigenetische Alter umgekehrt wurde. In einem Wundheilungstest steigerte die Behandlung die Fähigkeit der Mäuse, ihre Haut ohne Narbenbildung zu heilen, was im Alter normalerweise ein Problem darstellt. Bei der genetischen Profilierung der Gewebe fand das Team hochregulierte Gene, die an der Bekämpfung von oxidativem Stress beteiligt sind – einem zellulären Prozess, der Gewebe schädigt und mit zunehmendem Alter zunimmt – und einen weiteren Anstieg der Gene zur Dämpfung von Entzündungen und Seneszenz.

Durch die Profilierung des Stoffwechsels der Mäuse verhinderte die Behandlung, dass die älteren Nagetiere gefährliche Blutfettwerte aufwiesen – ein allgemeiner Indikator für die Gesundheit während des Alterns – und ein besseres Stoffwechselprofil aufwiesen. Zukünftige Arbeiten müssen herausfinden, ob diese „einen gesunden Stoffwechsel widerspiegeln“ schrieb Arianna Markel und Dr. George Q. Daley vom Boston Children's Hospital und der Harvard University, die nicht an der Studie beteiligt waren. Beispielsweise könnten die Veränderungen der Genexpression in der Lage sein, einen Wirbelsturm von Stoffwechselturbulenzen abzuwehren, die normalerweise mit zunehmendem Alter auftreten, und Diabetes, hohe Cholesterinwerte oder andere altersbedingte Stoffwechselerkrankungen zu bekämpfen.

Wohin führt uns das?

Die Studie zeigte erstmals, dass es möglich ist, die epigenetische Uhr bei normal alternden Mäusen durch Impulse von Yamanaka-Faktoren zurückzustellen, ohne dass die Gefahr einer Krebserkrankung besteht. Aber es hinterlässt viele Fragen.

Ganz oben auf der Liste steht, warum nicht alle Gewebe verjüngt wurden. Leber, Muskel, Milz und Lungengewebe behielten ihre alte epigenetische Programmierung. Während es möglich ist, dass unterschiedliche Gewebe personalisierte Behandlungsschemata benötigen, um dem Altern entgegenzuwirken, ist es auch möglich, dass jedes Gewebe einen mysteriösen „Punkt ohne Wiederkehr“ hat, nach dem ein Gewebe nicht mehr auf die zelluläre Neuprogrammierung reagiert.

An Markel und Daley, die gemeinsam geschrieben haben ein Meinungsstück, berichtete die Studie auch nicht über die Crème de la Crème der Alterungsforschung: Lebten die Mäuse länger?

Ein weiteres Problem ist die langfristige und hochkomplexe Gentherapie. Wenn es beim Menschen angewendet wird, erhöht es angesichts unserer weitaus längeren Lebensspanne die Komplexität. Mehrere Labore, darunter das von Daley, testen einzelne Faktoren mit restaurativen Kräften, wodurch die Notwendigkeit einer therapeutischen Suppe mit vier Genen zunichte gemacht wird. Andere entschlüsseln die biologischen Grundlagen der Yamanaka-Faktoren mit dem Ziel, Medikamente zu entwickeln, die den Prozess nachahmen könnten.

„Letztendlich wollen wir älteren Zellen ihre Widerstandsfähigkeit und Funktion zurückgeben, damit sie widerstandsfähiger gegen Stress, Verletzungen und Krankheiten sind“, sagte Reddy. „Diese Studie zeigt, dass es zumindest bei Mäusen einen Weg gibt, dies zu erreichen.“

Bild-Kredit: Nick Fewings on Unsplash

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