Einleitung
Zwei kürzlich veröffentlichte Studien haben gezeigt, dass das Mikrobiom des Darms – die Bakteriensammlung, die darin wächst – während einer kritischen frühen Phase der Gehirnentwicklung hilft, ein Gehirnsystem zu formen, das für spätere soziale Fähigkeiten wichtig ist. Wissenschaftler fanden diesen Einfluss bei Fischen, aber molekulare und neurologische Beweise deuten plausibel darauf hin, dass eine Form davon auch bei Säugetieren, einschließlich Menschen, auftreten könnte.
In ein Papier erschienen Anfang November in PLOS-Biologie, Forscher fanden heraus, dass Zebrafische, die ohne Darmmikrobiom aufgewachsen waren, weitaus weniger sozial waren als ihre Artgenossen mit kolonisierten Dickdarm, und die Struktur ihres Gehirns spiegelte den Unterschied wider. Im ein verwandter Artikel in BMC Genomik Ende September, Sie beschrieben molekulare Eigenschaften der Neuronen, die von den Darmbakterien betroffen sind. Äquivalente dieser Neuronen treten in Nagetieren auf, und Wissenschaftler können nun in anderen Arten, einschließlich Menschen, nach ihnen suchen.
In den letzten Jahrzehnten haben Wissenschaftler verstanden, dass der Darm und das Gehirn starke gegenseitige Einflüsse haben. Bestimmte Arten von Darmgeschwüren wurden beispielsweise mit einer Verschlechterung der Symptome bei Menschen mit Parkinson in Verbindung gebracht. Und Kliniker wissen seit langem, dass Magen-Darm-Erkrankungen häufiger bei Menschen auftreten, die auch an neurologischen Entwicklungsstörungen wie ADHS und Autismus-Spektrum-Störungen leiden.
"Das Gehirn hat nicht nur einen Einfluss auf den Darm, sondern der Darm kann das Gehirn auch tiefgreifend beeinflussen", sagte er Kara Margolis, ein pädiatrischer Gastroenterologe an der Langone Health der New York University, der nicht an der neuen Forschung beteiligt war. Wie diese anatomisch getrennten Organe ihre Wirkung entfalten, ist jedoch weit weniger klar.
Philipp Washbourne, Molekularbiologe an der University of Oregon und einer der wichtigsten Co-Autoren der neuen Studien, untersucht seit über zwei Jahrzehnten Gene, die an Autismus und der Entwicklung von Sozialverhalten beteiligt sind. Aber er und sein Labor suchten nach einem neuen Modellorganismus, einem, der soziales Verhalten zeigte, aber schneller und einfacher zu züchten war als ihre Lieblingsmäuse. „Können wir das in Fisch machen?“ Er erinnert sich, dass er gedacht hat, und dann: „Lassen Sie uns wirklich quantitativ werden und sehen, ob wir messen können, wie freundlich die Fische werden.“
Keimfreier Fisch
Zebrafische, die auch in der Genforschung weit verbreitet sind, vermehren sich schnell und sind von Natur aus sozial. Nachdem sie zwei Wochen alt geworden sind, hängen sie in Schwärmen von vier bis zwölf Fischen herum. Sie sind auch bis zum Erwachsenenalter transparent, was es Forschern ermöglicht, ihre innere Entwicklung zu beobachten, ohne sie sezieren zu müssen – eine Leistung, die bei Säugetiermodellen wie Mäusen so gut wie unmöglich ist.
Das Team begann mit Experimenten mit Embryonen aus einer Reihe „keimfreier“ Zebrafische, die ohne Darmmikrobiom gezüchtet wurden. Nachdem die winzigen Fische geschlüpft waren, impften die Forscher einige von ihnen sofort mit einer gesunden Mischung aus Darmbakterien. Aber sie warteten eine ganze Woche, bevor sie die restlichen Fische impften, und zwangen sie, ihre Entwicklung mit einer leeren Tafel zu beginnen.
Die bei der Geburt geimpften Fische begannen planmäßig im Alter von etwa 15 Tagen mit dem Schwarm. Aber als es an der Zeit war, mit dem keimfreien Fisch zu beginnen, „haben sie es schockierenderweise nicht getan“, sagte er Judith Eisen, Neurowissenschaftler an der University of Oregon und Co-Autor der neuen Forschung. Obwohl den Fischen nachträglich Darmmikroben verabreicht wurden, erreichten sie nicht die gleichen sozialen Entwicklungsmeilensteine wie ihre Artgenossen.
Als Eisen, Washbourne und ihr Team die Gehirne der Fische untersuchten, entdeckten sie offensichtliche strukturelle Unterschiede. Bei den Fischen, die ihre erste Lebenswoche ohne Mikrobiom verbrachten, zeigte eine bestimmte Gruppe von Neuronen im Vorderhirn, die das Sozialverhalten beeinflussen, mehr Verbindungen. Der Cluster hatte auch deutlich weniger Mikroglia, die neuralen Immunzellen, die für die Reinigung von Detritus im Gehirn verantwortlich sind. „Das sind große, große Veränderungen im Nervensystem“, sagte Eisen. „Für mich ist das riesig.“
Das Team stellte die Hypothese auf, dass ein gesundes Darmmikrobiom es Mikroglia irgendwie ermöglicht, im Gehirn von Zebrafischen zu gedeihen. Dann, während bestimmter kritischer Entwicklungsphasen, agieren die Mikroglia wie Wartungsarbeiter, indem sie die wild verzweigten „Arme“ an Neuronen beschneiden. Ohne Mikroglia, um sie zurückzuschneiden, wurden die sozialen Neuronen der keimfreien Fische verwirrt und überwucherten wie ein ungepflegtes Dorngestrüpp.
Wie die Darmmikroben Signale an das sich entwickelnde Gehirn der Fische senden, um diese Effekte hervorzurufen, ist nicht klar. Bakterien setzen eine erstaunliche Reihe von Chemikalien frei, und jede ausreichend kleine Verbindung könnte theoretisch die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Es ist aber auch möglich, dass Immunzellen, die sich zwischen Darm und Gehirn bewegen, Signalmoleküle mit sich führen oder dass bestimmte Signale vom Darm entlang des Vagusnervs nach oben wandern.
Viele gesellige Arten
Ähnliche Mechanismen könnten bei der sozialen Entwicklung anderer Wirbeltiere, einschließlich des Menschen, eine Rolle spielen. Soziale Gruppierung ist eine gängige Überlebensstrategie im gesamten Tierreich. "Es ist eines der Verhaltensweisen, das im Laufe der Evolution besser erhalten bleibt", sagte er Livia Hecke Morais, ein Forschungsbiologe am California Institute of Technology, der nicht an den neuen Studien beteiligt war.
Tatsächlich hatten Washbourne und Eisen zuvor nahezu identische soziale Neuronen in Mäusen identifiziert. „Wenn Sie die gleichen Zelltypen zwischen einem Fisch und einer Maus finden können, können Sie wahrscheinlich die gleichen Zelltypen auch beim Menschen finden“, sagte Washbourne.
Einleitung
Morais warnte jedoch davor, dass weder Zebrafische noch Mäuse perfekte Analoga für Menschen sind – oder füreinander. Die Nervenbahnen seien bei Fischen und Mäusen etwas anders, sagte sie. Und jeder dieser Organismen hat eine unterschiedliche Gruppe von Darmmikroben, die unterschiedliche chemische Signale freisetzen können.
Dennoch könnte das Prinzip im Großen und Ganzen für verschiedene Gruppen von Organismen gelten. Es ist möglich, dass verschiedene mikrobielle Chemikalien immer noch die Mikroglia-Häufigkeit in den Gehirnen von Zebrafischen, Mäusen, Menschen und anderen Tieren beeinflussen könnten, sagte Eisen. Aber sie stimmt zu, dass es gefährlich ist, verschiedene Arten eindeutig miteinander zu verschmelzen. Modellorganismen „sind nicht genau dasselbe wie Menschen“, sagte sie.
Eine Vielzahl von Mikrobiomen
In Zukunft wollen Eisen, Washbourne und ihre Teams genau bestimmen, wie die Darmmikroben des Zebrafisches Signale an sein Gehirn senden. Sie wollen auch feststellen, wie lange die sensible Phase für die Neuroentwicklung ist, um zu sehen, ob ein frühzeitiger Eingriff in den Darm die Gehirnentwicklung wieder auf Kurs bringen kann. Letztendlich hoffen sie, dass diese Forschung ein tieferes Verständnis dafür liefern wird, wie neurologische Entwicklungsstörungen bei Menschen entstehen – obwohl sich dies als schwierig erweisen könnte.
„Das Problem ist, dass die Hypothese am Menschen getestet werden muss“, sagte Margolis, „aber das ist sehr schwierig.“ Die Logistik für die Gestaltung einer klinischen Studie zum Testen von Darminterventionen bei menschlichen Säuglingen wäre schwierig, da Erkrankungen wie Autismus-Spektrum-Störungen normalerweise erst im Alter von 7 Jahren oder später diagnostiziert werden, wahrscheinlich lange nachdem sich das kritische Fenster geschlossen hat.
Mikrobiome variieren auch zwischen Individuen derselben Art erheblich. Zwei Menschen, die in den meisten Punkten nahezu identisch erscheinen, können mikrobielle Gemeinschaften im Darm haben, die sich um mehr als 70 % unterscheiden. Die bloße Betrachtung des Mikrobioms einer Person ist kein nützliches Diagnosewerkzeug für neurologische Entwicklungsstörungen. „Es gibt kein Autismus-Mikrobiom“, sagte Margolis.
Wenn diese sensible Entwicklungsphase beim Menschen existiert, könnte dies laut Washbourne ein Eingreifen nahezu unmöglich machen. „Ich glaube nicht, dass wir einer Wunderwaffe näher kommen“, sagte er. Aber selbst die Wirkung des Darms auf das Gehirn in gewisser Weise zu charakterisieren, hilft dabei, ein zutiefst komplexes menschliches Geheimnis zu lüften. Fürs Erste, sagte er, reicht es.
