Eine neue Krebstherapie ist ein Match made in Heaven.
Auf der einen Seite steht CRISPR, die Gen-Editing-Technologie, die die Gentechnik im Sturm erobert hat. Die andere ist eine Therapie namens CAR-T, die normale Immunzellen in Supersoldaten verwandelt, die bestimmte Krebsarten jagen.
Wissenschaftler haben lange versucht, diese beiden großen Fortschritte zu einer „Gefahrenzone“ für Krebserkrankungen zu kombinieren – einem zellularen Kampfflugzeug, das präzise Krebszellen jagt und ihnen, husten, den Atem raubt. (Top Gun, jemand?)
Die Idee ist relativ einfach: CAR-T nutzt Gentechnik, um Immunzellen mit fortschrittlichen Tracking-Fähigkeiten auszustatten, die auf eine bestimmte Krebsart abzielen. CRISPR ist das Werkzeug, das diese Tracking-Gene in die Immunzellen einfügt.
Aber praktisch ist das Duo die „komplizierteste Therapie aller Zeiten“.
Die genetischen Änderungen sind darauf zugeschnitten, den eigenen Krebs einer Person anzugreifen, und jeder ihrer Tumore ist mit einem bestimmten Satz von Proteinen übersät. Nun hat ein Team der University of California in Los Angeles in einer Studie in Nature die Behandlung bei 16 Menschen mit verschiedenen Krebsarten wie Brust- oder Dickdarmkrebs getestet. Mit Hilfe eines benutzerdefinierten Algorithmus entwarfen die Wissenschaftler eine Brigade gentechnisch veränderter Immunzellen, um die jeweilige Krebsart jeder Person anzuvisieren und zu zerstören. Diese Zellen können personalisierte Proteinziele anvisieren und dabei gesundes Gewebe schonen.
Innerhalb weniger Wochen stellte das Team fest, dass sich die bearbeiteten Immunzellen so stark in das Krebsgewebe eingedrungen hatten, dass die manipulierten Zellen 20 Prozent der Krebsprobe ausmachten. Es ist keine Wunderwaffe – dieser erste Versuch dient nur dazu, die Sicherheit zu bewerten. Aber es zeigt, dass die Kombination von CRISPR und CAR-T bei Krebspatienten machbar ist. Die Studie ist ein erster Schritt hin zu einer potenziellen Überarbeitung aktueller Krebsbehandlungen, um sie persönlicher und effizienter zu gestalten und weniger Nebenwirkungen zu verursachen.
„Es ist wahrscheinlich die komplizierteste Therapie, die jemals in der Klinik versucht wurde“, sagte Studienautor Dr. Antoni Ribas von der University of California, Los Angeles. „Wir versuchen, aus patienteneigenen T-Zellen eine Armee zu machen.“
Das Krebs-Dilemma
Krebszellen sind extrem schlau.
Wie alle Zellen sind Krebszellen außerhalb ihrer Membran mit einer Hülle aus Proteinen übersät. Einige Proteine tarnen sie als gesunde Zellen. Andere verschenken sie. Ein Hauptziel bei der Ausrottung von Krebszellen besteht darin, diese einzigartigen Krebsprotein-„Leuchttürme“ zu finden, die in gesunden Zellen nicht vorhanden sind. Dies ermöglicht es, Krebserkrankungen auszulöschen, während normale Zellen in Ruhe gelassen werden.
Von der Chemotherapie bis zur Immuntherapie haben wir einen guten Versuch unternommen, Tumore anzugreifen. Es besteht kein Zweifel, dass die Behandlungen Leben gerettet haben. Aber die Therapien fordern auch einen drastischen Tribut vom Körper, hauptsächlich weil sie Krebs nicht von anderen schnell wachsenden Zellen wie Stammzellen unterscheiden können.
„Bei den Patienten, die wir in der Klinik mit Krebs sehen, hat das Immunsystem irgendwann den Kampf verloren und der Tumor wuchs“, sagte Studienautorin Dr. Stephanie Mandl, wissenschaftliche Leiterin bei PACT Pharma in South San Francisco, Kalifornien.
Also, was machen wir? Geben Sie die T-Zelle ein.
„Das menschliche Immunsystem ist einzigartig geeignet“, um Krebs auszurotten und gleichzeitig andere Zellen zu schonen, sagte das Team. T-Zellen, ein Teil des Immunsystems, sind besonders gute Killer, die Krebs mit einem „Fernglas“-Protein namens T-Zell-Rezeptor oder TCR jagen können. Stellen Sie sich TCR als die ultimative biologische Überwachungskamera vor: Sie kann nur eine einzige DNA-Mutation erkennen, die die krebsartige Wendung einer Zelle markiert.
Das Problem ist, dass diese Immunzellen leicht überfordert sind: Mit über 24,000 verschiedenen Mutationen bei Krebserkrankungen können T-Zellen nicht mit allen mithalten. CAR-T ist eine Möglichkeit, ihre Fähigkeit zur Erkennung spezifischer Mutationen zu verbessern. Diese als „Neoantigene“ bezeichneten Proteine markieren Krebszellen, weil sie in normalen Zellen nicht vorhanden sind. Übersetzung? Neoantigene sind perfekte Ziele für CAR-T.
Die Jagd beginnt
Das Team begann mit zwei Proben von jedem Patienten: eine aus dem Tumor und die andere aus dem Blut. Es klingt seltsam, aber die Blutzellen lieferten eine „leere Tafel“ normaler genetischer Daten als Hintergrund, vor dem die Forscher mutierte Gene in einer Krebsprobe aufspüren konnten. Das Ergebnis war ein überraschendes Sammelsurium von Mutationen mit bis zu 500 bei einigen Patienten.
„Die Mutationen sind bei jedem Krebs unterschiedlich“, sagte Ribas.
Mit den vorliegenden Daten verwendete das Team einen Algorithmus, um mehrere potenzielle Targets für die CAR-T-Therapie zu entwerfen – die Neoantigene oder neoTCRs. Jeder wurde speziell ausgewählt, um einen T-Zell-Angriff auszulösen und schließlich ein Team von CAR-Ts mit über 175 neuen Proteinzielen für Krebszellen aufzubauen.
Es ist jedoch ein riskantes Geschäft. CAR-T rewrite das körpereigene Immunsystem, was zu schweren Nebenwirkungen führen kann. Das Team ist sich dessen bewusst: Sie testeten die neoTCR-Kandidaten zunächst in gesunden Spender-T-Zellen in Petrischalen, um sich schließlich auf drei Krebsziele pro Patient festzulegen. Mit anderen Worten, die T-Zellen jedes Patienten wurden so verändert, dass sie auf drei Krebsstellen abzielen.
Geben Sie CRISPR ein. Das Team nahm jedem Patienten Blut ab und isolierte seine T-Zellen. Anschließend behandelten sie die Zellen mit CRISPR, um zwei immunbezogene Gene auszulöschen, und fügten diejenigen ein, die die neoTCRs codieren. Es ist ein biologischer Köder und Schalter: Die neu aufgeladenen CAR-Ts sind jetzt theoretisch engagierte Krebsjäger, die normalen Zellen keinen Schaden zufügen.
Insgesamt war es ein ziemlich schneller Prozess: Das Team erhöhte die Population von konstruierten Supersoldatenzellen in nur 11 Tagen. Nachdem die Patienten Medikamente eingenommen hatten, um ihre normale Anzahl von Immunzellen zu begrenzen, injizierte das Team die künstlich hergestellten krebsbekämpfenden Zellen in ihren Körper. Bei mehreren Blutentnahmen fand das Team große Mengen der bearbeiteten Zellen, die in ihrem Blut zirkulierten und sich um ihre individuellen Tumore schmiegten.
Ein solider Weg
Der Versuch diente hauptsächlich der Bewertung der Sicherheit. Aber die Patienten schienen davon zu profitieren. Einen Monat nach der Infusion hatte sich der Krebs bei fünf Personen stabilisiert – das heißt, ihre Tumore waren nicht gewachsen – und nur bei zweien traten immunologische Nebenwirkungen der Behandlung auf.
„Diese Studie … ist wichtig, da sie die erste Studie am Menschen bei soliden Krebsarten ist, die die Verwendung von patientenspezifischen, mit CRISPR hergestellten T-Zellen demonstriert, die in der Lage sind, spezifische Antigene oder „Flags“ auf den Tumorzellen des Patienten zu identifizieren, die sie zum Abtöten veranlassen sie“, sagte Dr. Astero Klampatsa vom Institute of Cancer Research in London, der nicht an der Studie beteiligt war.
Obwohl CAR-T einen kometenhaften Erfolg bei der Behandlung von Bluttumoren hatte, hatte die Technologie Probleme, wenn es um solide Tumore bei den meisten Krebsarten wie Brust, Lunge oder Magen ging.
Die Studie präsentiert nicht die ultimative Heilung. Bei einem Patienten kam es zu einer Immunreaktion mit Fieber und Verlust weißer Blutkörperchen. Ein anderer erlitt eine vorübergehende Entzündung im Gehirn, die zu Problemen beim Gehen und Schreiben führte, aber sie erholten sich schnell nach der Behandlung. Und obwohl ein hohes Maß an veränderten T-Zellen mit einigen, aber nicht allen Krebsarten korrelierte, die an Größe abgenommen hatten, ist noch unbekannt, wie die Therapie die langfristige Genesung unterstützen kann.
Dennoch ist das Team vorerst hoffnungsvoll.
Mit Blick auf die nächste Generation von CRISPRed CAR-Ts stellt sich das Team Zellen vor, die metabolisch zum Leben erweckt werden, wenn ein Tumor in der Nähe wächst, und den Körper auf einen potenziellen Krebs aufmerksam machen. Eine andere Idee ist, die genetisch verbesserten Zellen vor Krebskrieg zu schützen. Tumorzellen können Signale aussenden, die Immunzellen unterdrücken – eine genetische Barriere könnte uns die Oberhand verschaffen und es den veränderten Zellen ermöglichen, länger zu überleben, während sie den Körper auf Anzeichen von Krebs patrouillieren.
Das sind Ideen, an denen das Team arbeitet. Aber vorerst „wäre es interessant zu sehen, ob diese Therapie in einer größeren Studie angewendet wird, in der die Wirksamkeit, aber auch die Versuchsprotokolle weiter getestet werden können“, sagte Klampatsa.
Bild-Kredit: Kolorierte rasterelektronenmikroskopische Aufnahme einer T-Zelle. NIAD
