Μαχητής για τον καρκίνο του εγκεφάλου; Οι επιστήμονες του UNC ανακαλύπτουν μια πιθανή θεραπεία σε κοινό μόριο εργαστηρίου

CHAPEL HILL – Οι επιστήμονες της Ιατρικής Σχολής του UNC έκαναν την εκπληκτική ανακάλυψη ότι ένα μόριο που ονομάζεται EdU, το οποίο χρησιμοποιείται συνήθως σε εργαστηριακά πειράματα για την επισήμανση του DNA, στην πραγματικότητα αναγνωρίζεται από τα ανθρώπινα κύτταρα ως βλάβη του DNA, πυροδοτώντας μια απρόσμενη διαδικασία επιδιόρθωσης του DNA που τελικά γίνεται θανατηφόρα για τα προσβεβλημένα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των καρκινικών κυττάρων.

Η ανακάλυψη, που δημοσιεύτηκε στο Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών, επισημαίνει τη δυνατότητα χρήσης του EdU ως βάσης για τη θεραπεία του καρκίνου, δεδομένης της τοξικότητάς του και της επιλεκτικότητάς του για κύτταρα που διαιρούνται γρήγορα.

«Οι απροσδόκητες ιδιότητες του EdU υποδηλώνουν ότι θα άξιζε τον κόπο να διεξαχθούν περαιτέρω μελέτες για τις δυνατότητές του, ιδιαίτερα κατά των καρκίνων του εγκεφάλου», δήλωσε ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης. Αζίζ Σάνκαr, MD, PhD, η Sarah Graham Kenan Καθηγήτρια Βιοχημείας και Βιοφυσικής στο UNC School of Medicine και μέλος του UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. «Θέλουμε να τονίσουμε ότι πρόκειται για μια βασική αλλά σημαντική επιστημονική ανακάλυψη. Η επιστημονική κοινότητα έχει πολύ δουλειά μπροστά για να καταλάβει εάν το EdU θα μπορούσε πράγματι να γίνει όπλο κατά του καρκίνου».

Το EdU (5-αιθυνυλ-2'-δεοξυουριδίνη) είναι ουσιαστικά ένα δημοφιλές επιστημονικό εργαλείο που συντέθηκε για πρώτη φορά το 2008 ως ανάλογο ή χημικό μιμητικό του δομικού στοιχείου του DNA θυμιδίνη - το οποίο αντιπροσωπεύει το γράμμα "Τ" στον κώδικα DNA της αδενίνης ( Α), κυτοσίνη (C), γουανίνη (G) και θυμίνη (Τ). Οι επιστήμονες προσθέτουν EdU στα κύτταρα σε εργαστηριακά πειράματα για να αντικαταστήσουν τη θυμιδίνη στο DNA. Σε αντίθεση με άλλα ανάλογα θυμιδίνης, έχει μια βολική χημική «λαβή» στην οποία τα μόρια φθορίζοντος ανιχνευτή θα συνδεθούν σφιχτά. Επομένως, μπορεί να χρησιμοποιηθεί σχετικά εύκολα και αποτελεσματικά για την επισήμανση και την παρακολούθηση του DNA, για παράδειγμα σε μελέτες της διαδικασίας αντιγραφής του DNA κατά τη διάρκεια της κυτταρικής διαίρεσης.

Από το 2008, οι επιστήμονες έχουν χρησιμοποιήσει το EdU ως εργαλείο με αυτόν τον τρόπο, όπως δημοσιεύτηκε σε χιλιάδες μελέτες. Ο Sancar, ο οποίος κέρδισε το Νόμπελ Χημείας 2015 για το θεμελιώδες έργο του στην επιδιόρθωση του DNA, είναι ένας τέτοιος επιστήμονας. Όταν το εργαστήριό του άρχισε να χρησιμοποιεί το EdU, η ομάδα του παρατήρησε απροσδόκητα ότι το σημασμένο με EdU DNA πυροδότησε μια απόκριση επιδιόρθωσης του DNA ακόμα και όταν δεν εκτέθηκε σε παράγοντες που βλάπτουν το DNA, όπως το υπεριώδες φως.

«Ήταν πολύ σοκ», είπε ο Sancar. «Έτσι αποφασίσαμε να το εξερευνήσουμε περαιτέρω».

Μετά από την παράξενη παρατήρηση, η ομάδα ανακάλυψε ότι η EdU, για λόγους που είναι ακόμα ασαφείς, αλλάζει το DNA με τρόπο που προκαλεί μια απόκριση επισκευής που ονομάζεται επιδιόρθωση εκτομής νουκλεοτιδίων. Αυτή η διαδικασία περιλαμβάνει την αφαίρεση ενός μικρού τμήματος κατεστραμμένου DNA και την εκ νέου σύνθεση ενός κλώνου αντικατάστασης. Αυτός είναι ο μηχανισμός που επιδιορθώνει τις περισσότερες βλάβες από το υπεριώδες φως, τον καπνό του τσιγάρου και τα χημειο φάρμακα που αλλάζουν το DNA. Οι ερευνητές χαρτογράφησαν την επαγόμενη από το EdU επιδιόρθωση εκτομής σε υψηλή ανάλυση και διαπίστωσαν ότι εμφανίζεται σε όλο το γονιδίωμα και προφανώς εμφανίζεται ξανά και ξανά, καθώς κάθε νέο σκέλος επισκευής περιλαμβάνει EdU και έτσι προκαλεί εκ νέου την απόκριση επισκευής.

Ήταν γνωστό ότι το EdU είναι μέτρια τοξικό για τα κύτταρα, αν και ο μηχανισμός της τοξικότητάς του ήταν ένα μυστήριο. Τα ευρήματα της ομάδας υποδηλώνουν έντονα ότι η EdU σκοτώνει τα κύτταρα προκαλώντας μια απρόσμενη διαδικασία μάταιης επιδιόρθωσης εκτομής, η οποία οδηγεί τελικά το κύτταρο να τερματιστεί μέσω μιας προγραμματισμένης διαδικασίας κυτταρικού θανάτου που ονομάζεται απόπτωση.

Αυτή η ανακάλυψη ήταν από μόνη της ενδιαφέρουσα, είπε ο Sancar, επειδή πρότεινε ότι οι ερευνητές που χρησιμοποιούν το EdU για να επισημάνουν το DNA πρέπει να λάβουν υπόψη τους την ενεργοποίηση της επισκευής φυγής εκτομής.

«Την ώρα που μιλάμε, εκατοντάδες και ίσως χιλιάδες ερευνητές χρησιμοποιούν το EdU για να μελετήσουν την αντιγραφή του DNA και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων σε εργαστηριακά πειράματα χωρίς να γνωρίζουν ότι τα ανθρώπινα κύτταρα το ανιχνεύουν ως βλάβη στο DNA», είπε ο Sancar.

Ο Sancar και οι συνεργάτες του συνειδητοποίησαν επίσης ότι οι ιδιότητες του EdU μπορεί να το κάνουν τη βάση για ένα αποτελεσματικό φάρμακο για τον καρκίνο του εγκεφάλου, επειδή το EdU ενσωματώνεται στο DNA μόνο σε κύτταρα που διαιρούνται ενεργά, ενώ στον εγκέφαλο τα περισσότερα υγιή κύτταρα δεν διαιρούνται. Έτσι, κατ' αρχήν, η EdU θα μπορούσε να σκοτώσει τα γρήγορα διαιρούμενα καρκινικά κύτταρα του εγκεφάλου, ενώ δεν θα μπορούσε να διαιρέσει τα υγιή εγκεφαλικά κύτταρα.

Ο Sancar και η ομάδα του ελπίζουν να συνεχίσουν τις επακόλουθες συνεργασίες με άλλους ερευνητές για να διερευνήσουν τις ιδιότητες του EdU ως αντικαρκινικού παράγοντα.

«Προηγούμενες μελέτες έχουν ήδη βρει στοιχεία ότι το EdU σκοτώνει τα καρκινικά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των καρκινικών κυττάρων του εγκεφάλου, αλλά παραδόξως, κανείς δεν έχει παρακολουθήσει ποτέ αυτά τα αποτελέσματα», είπε ο Sancar.

(Γ) UNC-CH