Η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (ADT) είναι η κύρια θεραπεία για τον μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, αλλά η εξέλιξη προς τον ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη (CRPC) είναι σχεδόν καθολική. Τα τελευταία χρόνια, έχουν αναπτυχθεί ισχυροί αναστολείς υποδοχέων ανδρογόνων (AR), συμπεριλαμβανομένου του ανταγωνιστή AR enzalutamide.
Αν και είναι επιτυχημένα στις περισσότερες περιπτώσεις, αυτά τα φάρμακα μπορεί τελικά να σταματήσουν να δρουν, υπάρχει περιορισμένη κατανόηση του πώς συμβαίνει αυτή η αλλαγή. Μια νέα μελέτη από το Πανεπιστήμιο του Michigan Το Rogel Cancer Center προτείνει ότι οι αναστολείς των υποδοχέων ανδρογόνων μπορούν ουσιαστικά να επανασυνδέσουν και να αναδιαμορφώσουν τη λειτουργία των όγκων του προστάτη και, σε ορισμένες περιπτώσεις, ακόμη και να τους κάνουν πιο επιθετικούς.
Ο Joshi Alumkal, MD, Οικογενειακός Καθηγητής Ογκολογίας και Καθηγητής Εσωτερικής Ιατρικής της Wicha, η ομάδα του οποίου ηγήθηκε αυτής της έρευνας σε συνεργασία με το εργαστήριο Zheng Xia στο Ινστιτούτο Καρκίνου του Πανεπιστημίου Υγείας & Επιστημών του Όρεγκον, είπε: «Η μεγαλύτερη ανικανοποίητη ανάγκη στην κλινική αυτή τη στιγμή είναι η κατανόηση των εναλλακτικών λύσεων σε έναν όγκο που γίνεται ανθεκτικός στα φάρμακα που στοχεύουν υποδοχείς ανδρογόνων, ώστε να μπορούμε να προσδιορίσουμε τον καλύτερο τρόπο αντιμετώπισης του ασθενούς του οποίου ο όγκος έχει αρχίσει να αναπτύσσεται».
«Μόλις η enzalutamide σταματήσει να λειτουργεί, υπάρχουν περιορισμένες επιλογές. Δεν ξέρουμε πώς και γιατί οι περισσότεροι όγκοι γίνονται ανθεκτικοί».
Οι επιστήμονες ήθελαν να κατανοήσουν αρχικά τι υπήρχε σε αυτούς τους όγκους και τι συνέβη αφού οι όγκοι άρχισαν να αναπτύσσονται με θεραπεία με enzalutamide. Οι ασθενείς εγγράφηκαν σε μια μακροχρόνια δοκιμή για τη συλλογή μεταστατικών βιοψιών πριν και αφού ο όγκος ανέπτυξε αντίσταση στη θεραπεία. Οι επιστήμονες έλαβαν επαναλαμβανόμενα δείγματα από 21 ασθενείς, τα οποία τους επέτρεψαν να κατανοήσουν τους μηχανισμούς που παίζουν στον όγκο κάθε ασθενούς.
Ο Alumkal λέει, «Αυτή είναι η μεγαλύτερη συλλογή αντίστοιχων μεταστατικών βιοψιών πριν και μετά την ενζαλουταμίδη. Για να κατανοήσουν την αντίσταση στα φάρμακα, οι ερευνητές συχνά συλλέγουν δείγματα από ορισμένους ασθενείς πριν από τη θεραπεία και από μια διαφορετική ομάδα των οποίων οι όγκοι είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία. Ωστόσο, αυτή η προσέγγιση είναι πολύ λιγότερο ακριβής επειδή θα μπορούσαν να υπάρχουν άλλες σημαντικές διαφορές μεταξύ αυτών των ασθενών. Δεν μπορείτε να προσδιορίσετε αν οι διαφορές έχουν να κάνουν με την έκθεση σε φάρμακα ή έχουν να κάνουν περισσότερο με το ότι οι όγκοι είναι απλώς διαφορετικοί, κατ' αρχήν».
Η μέθοδος διαδοχικής δειγματοληψίας προσφέρει μια σαφέστερη εικόνα του τρόπου με τον οποίο μπορεί να εμφανιστεί αντοχή στην ενζαλουταμίδη.
Μετά τη σύγκριση του βασικού δείγματος με το δείγμα προόδου από τον ίδιο ασθενή, οι επιστήμονες δεν βρήκαν σημαντικές αλλαγές γονιδιακής έκφρασης στους περισσότερους όγκους.
Ο Alumkal λέει, «Το ότι το πρόγραμμα γονιδιακής έκφρασης ενός όγκου πριν από τη θεραπεία φαινόταν πολύ παρόμοιο στην εξέλιξη ενώ λάμβανε enzalutamide είναι πολύ αξιοσημείωτο. Μιλάει για το πόσο καλά οι περισσότεροι από τους όγκους θα μπορούσαν να προσαρμοστούν και να διατηρήσουν τον κινητήρα των υποδοχέων ανδρογόνων ενεργοποιημένο παρά τη θεραπεία με enzalutamide».
Αλλά αυτή δεν ήταν η μόνη έκπληξη.
Σε τρεις από τις 21 περιπτώσεις, ο Alumkal και η ομάδα του είδαν μια βαθιά αλλαγή στην καλωδίωση των όγκων —ή στο πρόγραμμα γονιδιακής έκφρασης—.
Ο Alumkal είπε, «Γνωρίζαμε ότι μερικές φορές οι όγκοι γίνονται ανεξάρτητοι από τα καύσιμα και δεν βασίζονται πλέον στον υποδοχέα ανδρογόνων. Αυτοί οι όγκοι ενεργοποιούν ένα πρόγραμμα γονιδιακής έκφρασης πιο συνηθισμένο στα νευρικά κύτταρα, παρά στα κύτταρα του προστάτη, και μετατοπίζονται σε μια επιθετική μορφή που ονομάζεται νευροενδοκρινικός καρκίνος του προστάτη».
«Στο 15 τοις εκατό των περιπτώσεων, οι όγκοι έγιναν επίσης ανεξάρτητοι από τα καύσιμα για έναν άλλο λόγο. Αυτοί οι όγκοι ήταν καλωδιωμένοι μοναδικά και ήταν περισσότερο συνεπείς με έναν υποτύπο καρκίνου του προστάτη που ονομάζεται διπλός αρνητικός καρκίνος του προστάτη, που σημαίνει ότι οι όγκοι δεν είχαν πλέον τον υποδοχέα ανδρογόνων ως μηχανή. Αλλά επίσης δεν έγιναν νευροενδοκρινικός καρκίνος του προστάτη».
«Αρχικά, σχεδόν όλοι οι όγκοι του προστάτη είναι αέρια: εξαρτώνται πολύ από το καύσιμο και τροφοδοτούνται από τον υποδοχέα ανδρογόνων ως κινητήρας. Όταν αντιμετωπίζονται με ορμονικές θεραπείες, οι περισσότεροι όγκοι παραμένουν εξαρτημένοι από τα καύσιμα, αλλά γίνονται πιο αποδοτικοί στα καύσιμα, ικανοί να προχωρήσουν μακρύτερα με λιγότερη βενζίνη».
«Η δουλειά μας έδειξε ότι η πλειονότητα των όγκων -ακόμη και μετά τη λήψη της ενζαλουταμίδης- παραμένουν πολύ εξαρτώμενα από τα καύσιμα, γεγονός που υποδηλώνει ότι η συνέχιση της στόχευσης του υποδοχέα ανδρογόνων θα μπορούσε να κάνει τεράστια διαφορά σε αυτούς τους όγκους».
Ο Alumkal ανακάλυψε ότι τρεις όγκοι μετατράπηκαν σε διπλό αρνητικό καρκίνο του προστάτη - παρόμοιο με ένα ηλεκτρικό όχημα. Ο βενζινοκινητήρας αντικαταστάθηκε από ένα εντελώς ξεχωριστό σύνολο μηχανημάτων που επέτρεπε στους όγκους να αναπτυχθούν και να επιβιώσουν. «Οι μεταλλάξεις του DNA που βρέθηκαν στις βιοψίες έναρξης και εξέλιξης από αυτούς τους μετατροπείς όγκους ήταν οι ίδιες, γεγονός που υποδηλώνει έντονα ότι η ενζαλουταμίδη επανέφερε πλήρως τον κινητήρα του αρχικού όγκου που εξαρτάται από το καύσιμο για να γίνει ανεξάρτητος από το καύσιμο κατά την εξέλιξη της νόσου. Είναι μια δραματική αλλαγή να τυλίξεις το κεφάλι σου».
Η ομάδα του Alumkal ανακάλυψε συγκεκριμένα γονίδια που εκφράζονται σε μεγάλο βαθμό στους βασικούς όγκους που τελικά εξελίχθηκαν σε διπλά αρνητικό καρκίνο του προστάτη, παρά το γεγονός ότι οι βασικοί όγκοι είχαν παρόμοια εμφάνιση στο μικροσκόπιο. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι ορισμένοι όγκοι υπάρχουν σε μια υβριδική κατάσταση, αρχικά εξαρτώμενη από τα καύσιμα, αλλά είναι επιρρεπείς να εξελιχθούν σε διπλά αρνητικούς καρκίνους του προστάτη μετά από θεραπεία με ενζαλουταμίδη.
Alumkal λέει, «Τα αποτελέσματα από τη μέθοδο διαδοχικής δειγματοληψίας υποδηλώνουν ότι η ενζαλουταμίδη προκαλεί την προσαρμογή των όγκων, σε ορισμένες περιπτώσεις δραματικά».
Ο Alumkal σημειώνει ότι «Η γονιδιακή υπογραφή που εντόπισε είναι προκαταρκτική και η ομάδα έχει περισσότερη δουλειά να κάνει. Ωστόσο, το γεγονός ότι η DNA φαίνεται παρόμοια στους μετατροπείς δείχνει έντονα ότι η ενζαλουταμίδη επαναπρογραμματίζει όγκους. Έχουμε περισσότερη δουλειά να κάνουμε, αλλά μπορεί να είναι δυνατό να εντοπιστούν εκ των προτέρων ασθενείς που διατρέχουν τον μεγαλύτερο κίνδυνο ο όγκος τους να γίνει ανεξάρτητος από τα καύσιμα μετά από θεραπεία με φάρμακα όπως η ενζαλουταμίδη».
Αναφορά στο περιοδικό:
- Westbrook, TC, Guan, X., Rodansky, Ε. et al. Το μεταγραφικό προφίλ ταιριασμένων βιοψιών ασθενών αποσαφηνίζει τους μοριακούς καθοριστικούς παράγοντες της επαγόμενης από την ενζαλουταμίδη πλαστικότητας γενεαλογίας. Nat Commun 13, 5345 (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
