Οι όγκοι προκύπτουν από συσσώρευση γονιδιακών μεταλλάξεων που αυξάνουν τον κίνδυνο με την ηλικία. Ωστόσο, σε αντίθεση με τους ανθρώπους, οι ελέφαντες φαίνεται να παραβιάζουν αυτή την τάση. Παρά το μεγάλο σωματικό τους μέγεθος και το προσδόκιμο ζωής συγκρίσιμο με τον άνθρωπο, η θνησιμότητα από καρκίνο στους ελέφαντες εκτιμάται σε λιγότερο από 5% (και όχι έως και 25% στους ανθρώπους).
Οι ελέφαντες έχουν 20 αντίγραφα του γονιδίου p53, γνωστό ως «φύλακας του γονιδιώματος». Σύμφωνα με τους επιστήμονες, η υψηλή αντοχή των ελεφάντων στον καρκίνο συνδέεται με αυτά τα γονίδια.
Σε μια νέα μελέτη, επιστήμονες από επτά ερευνητικά ιδρύματα, συμπεριλαμβανομένων των Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης και την Πανεπιστήμιο του Εδιμβούργου, χρησιμοποίησε πρωτοποριακή βιοπληροφορική μοντελοποίηση για να αναγνωρίσει τις μοριακές αλληλεπιδράσεις της πρωτεΐνης p53 που είναι γνωστό ότι παρέχει προστασία έναντι καρκίνους.
Το P53 ρυθμίζει τους μηχανισμούς επισκευής του DNA. Σταματά επίσης την ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των κυττάρων. Η ενεργοποίηση αυτής της πρωτεΐνης συμβαίνει όταν το DNA είναι κατεστραμμένο. Κατά την ενεργοποίηση, βοηθά στην ενορχήστρωση μιας απόκρισης που διακόπτει την αναπαραγωγή του DNA και επιδιορθώνει τυχόν μη διορθωμένα αντίγραφα του κυττάρου. Σε αντιγραφόμενα κύτταρα με μη κατεστραμμένο DNA, η δραστηριότητα επιδιόρθωσης του p53 είναι περιττή και απενεργοποιείται από μια άλλη πρωτεΐνη, το ογκογονίδιο MDM2 E3 λιγκάση ουβικιτίνης.
Τα υγιή κύτταρα που πολλαπλασιάζονται και αναπαράγονται, επισκευάζουν κατεστραμμένα κύτταρα και εξαλείφουν κύτταρα με αποτυχημένες επισκευές ή σημαντική βλάβη εξαρτώνται από την ρυθμιζόμενη αλληλεπίδραση ή «χειραψία» μεταξύ του p53 και του MDM2.
Οι ελέφαντες φαίνεται να έχουν 40 αλληλόμορφα, ή εκδοχές, από τα είκοσι γονίδια p53, αλλά το καθένα είναι δομικά ελαφρώς διαφορετικό. Αυτό δίνει στους ελέφαντες ένα ευρύτερο φάσμα μοριακών αντικαρκινικών αλληλεπιδράσεων από τους ανθρώπους με μόνο δύο αλληλόμορφα από ένα μόνο γονίδιο.
Χάρη στη βιοχημική ανάλυση και τις προσομοιώσεις υπολογιστή, οι επιστήμονες μπορούσαν να διακρίνουν την αλληλεπίδραση χειραψίας μεταξύ των διαφορετικών ισομορφών p53 του ελέφαντα και του MDM2. Βρήκαν ότι οι μικρές παραλλαγές στη μοριακή αλληλουχία προκαλούν διαφορετικές μοριακές δομές για καθένα από τα μόρια p53. Οι μικρές δομικές παραλλαγές αλλάζουν σημαντικά την τρισδιάστατη δομή της ισομορφής και τη χειραψία μεταξύ p53 και MDM2.
Η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε ότι, λόγω των αλλαγών στις κωδικοποιητικές αλληλουχίες και τη μοριακή δομή, αρκετά p53 διέφυγαν από την αλληλεπίδραση με το MDM2 που κανονικά θα είχε ως αποτέλεσμα την αδρανοποίησή τους.
Ο συν-συγγραφέας καθηγητής Robin Fåhraeus, INSERM, Παρίσι, είπε: «Αυτή είναι μια συναρπαστική εξέλιξη για την κατανόησή μας για το πώς το p53 συμβάλλει στην πρόληψη της ανάπτυξης καρκίνου. Στους ανθρώπους, η ίδια πρωτεΐνη p53 είναι υπεύθυνη για να αποφασίσει εάν τα κύτταρα πρέπει να σταματήσουν να πολλαπλασιάζονται ή να προχωρήσουν σε απόπτωση, αλλά το πώς το p53 παίρνει αυτή την απόφαση ήταν δύσκολο να αποσαφηνιστεί. Η ύπαρξη αρκετών ισομορφών p53 σε ελέφαντες με διαφορετικές ικανότητες αλληλεπίδρασης με το MDM2 προσφέρει μια συναρπαστική νέα προσέγγιση για να ρίξει νέο φως στην ογκοκατασταλτική δραστηριότητα του p53.
Ανταποκριτής συγγραφέας, Δρ. Κωνσταντίνος Καρακωστής, Αυτόνομο Πανεπιστήμιο της Βαρκελώνης, Σημειώνεται: «Εννοιολογικά, η συσσώρευση δομικά τροποποιημένων δεξαμενών p53, που συν-ρυθμίζουν συλλογικά ή συνεργιστικά τις αποκρίσεις σε διαφορετικές πιέσεις στο κύτταρο, καθιερώνει ένα εναλλακτικό μηχανιστικό μοντέλο κυτταρικής ρύθμισης υψηλής δυνητικής σημασίας για βιοϊατρικές εφαρμογές».
Αναφορά στο περιοδικό:
- Monikaben Padariya, Mia-Lyn Jooste et al. The Elephant Evolved p53 Isoforms που ξεφεύγουν από την καταστολή και τον καρκίνο που προκαλείται από το MDM2. Μοριακή Βιολογία και Εξέλιξη, Τόμος 39, Τεύχος 7, Ιούλιος 2022, msac149. DOI: 10.1093/molbev/msac149
