Αυτή τη φορά πριν από ένα χρόνο, Ο Steve Horvath έψαχνε για DNA παγκολίνου. Ο αρχαίος φολιδωτός μυρμηγκοφάγος θα ήταν η πρώτη για τη συλλογή του, η οποία είχε τότε περίπου 200 θηλαστικά. «Δεν είχα τίποτα από αυτή την παραγγελία, γι' αυτό τους ήθελα απεγνωσμένα», θυμάται.
Από το καλοκαίρι του 2017, ο Horvath, ο οποίος μέχρι πρόσφατα ήταν αν ερευνητής αντιγήρανσης στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, στο Λος Άντζελες, έχει αφιερώσει έως και 10 ώρες την ημέρα γράφοντας email σε ζωολογικούς κήπους, μουσεία, ενυδρεία και εργαστήρια. Έχει παρακολουθήσει συνομιλίες για νυχτερίδες και διαβόλους της Τασμανίας για να συναντήσει τους φύλακές τους. Έχει φτάσει στις μακρινές γωνιές του κόσμου, εκλιπαρώντας για το DNA των ιπτάμενων αλεπούδων, των μαϊμούδων, των μίνι γουρουνιών και των φαλαινών.
Με αυτό το απέραντο θηριοτροφείο δειγμάτων, έχει κατασκευάσει υπολογιστικά ρολόγια που μπορούν να υπολογίσουν την ηλικία πλασμάτων τόσο διαφορετικών, όπως κοκαλάκια, κοάλα, ζέβρες, γουρούνια και «κάθε φάλαινα που μπορείτε να ονομάσετε», είπε, κοιτάζοντας μόνο το DNA τους. Αλλά αυτά ήταν απλώς βήματα προς την ολοκλήρωση του φιλόδοξου φεγγαριού του Horvath για ένα έργο: ένα παγκόσμιο ρολόι που θα μπορούσε να μετρήσει τη βιολογική ηλικία οποιουδήποτε θηλαστικού.
Η μέτρηση της ηλικίας μπορεί να φαίνεται ότι δεν είναι πιο δύσκολη από τη χρήση του πλησιέστερου ρολογιού ή ημερολογίου. Αλλά η χρονολογική ηλικία είναι μια ατελής μέτρηση, καθώς ορισμένα άτομα και ιστοί δείχνουν τα αποτελέσματα της ηλικίας πιο γρήγορα από άλλα. Για δεκαετίες, οι επιστήμονες έψαχναν για έναν αντικειμενικό και ευέλικτο τρόπο μέτρησης της βιολογικής γήρανσης, των αλλαγών στην υγιή λειτουργία με την πάροδο του χρόνου. «Θέλετε να έχετε έναν βιοδείκτη που μετρά με ακρίβεια τις ηλικίες σε πολλούς διαφορετικούς ιστούς και τύπους κυττάρων», είπε ο Horvath, ο οποίος έφυγε από το UCLA φέτος για να γίνει κύριος ερευνητής στα Altos Labs, μια startup βιοτεχνολογίας που εργάζεται για την αναζωογόνηση των κυττάρων.
Ο Horvath και οι συνεργάτες του ολοκλήρωσαν μια έκδοση του ρολογιού των πανθηλαστικών νωρίτερα φέτος. Τώρα ο ίδιος και άλλοι ερευνητές ελπίζουν να εντοπίσουν τις μοριακές διαδικασίες που είναι κοινές σε διαφορετικά πλάσματα που καθιστούν δυνατό ένα τέτοιο ρολόι. Η κατανόηση του γιατί λειτουργούν ρολόγια όπως αυτό, πιστεύει ο Horvath, θα μπορούσε να μας οδηγήσει σε αυτό που αποκαλεί «την αληθινή βασική αιτία της γήρανσης».
Τα ρολόγια του βασίζονται σε αναλύσεις των χημικών ετικετών που ονομάζονται ομάδες μεθυλίου που κρέμονται στο DNA σαν γούρι σε ένα βραχιόλι και βοηθούν στον έλεγχο της γονιδιακής δραστηριότητας. Είναι προϊόντα της επιγενετικής (κυριολεκτικά, «πάνω από τη γενετική»), του πεδίου που μελετά κληρονομικές πληροφορίες που δεν είναι γραμμένες στον γενετικό κώδικα. Πριν από δώδεκα χρόνια, ο Horvath και οι συνεργάτες του άρχισαν να εφαρμόζουν την τεχνογνωσία τους για την κατασκευή των ρολογιών, πρώτα για να εκτιμήσουν την ηλικία του DNA από το σάλιο και αργότερα για να καθορίσουν την ηλικία του αίματος, του ήπατος και άλλων μεμονωμένων ιστών.
Πολλοί βιολόγοι ήταν δύσπιστοι στην αρχή επειδή τα ρολόγια είχαν τις ρίζες τους σε στατιστικές και όχι στην κατανόηση των βιομοριακών μηχανισμών. Ωστόσο, η ακρίβεια των ρολογιών στάθηκε στο ύψος των δοκιμών και έστειλε κυματισμούς στη βιοϊατρική κοινότητα. Οι επιστήμονες άρχισαν να χρησιμοποιούν τα ρολόγια Horvath στην έρευνά τους για να μετρήσουν τη γήρανση των κυττάρων, επειδή τα ρολόγια ήταν καλύτεροι κριτές της κατάστασης του σώματος και του κινδύνου ασθένειας από τη χρονολογική ηλικία. «Τα επιγενετικά ρολόγια είναι πιο κοντά στην πραγματική διαδικασία γήρανσης από οποιονδήποτε άλλο βιοδείκτη», είπε. Vadim Gladyshev, βιοχημικός στο Brigham and Women's Hospital και στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ που μελετά τον καρκίνο και τη γήρανση. Τώρα τα ρολόγια οδηγούν ορισμένους επιστήμονες να επανεξετάσουν τις ιδέες τους σχετικά με το τι είναι η γήρανση, καθώς και τη σύνδεσή της με τις ασθένειες.
«Τώρα έχω συνεργάτες που εργάζονται πολύ στον καρκίνο του μαστού και [αρχίζουν] να σκέφτονται: "Αν έχετε προχωρημένη βιολογική γήρανση, είναι αυτό επίσης ενημερωτικό για τον καρκίνο του μαστού;" είπε; Sara Hägg, μοριακός επιδημιολόγος στο Ινστιτούτο Karolinska στη Στοκχόλμη της Σουηδίας. Εάν τα ρολόγια μπορούν να φωτίσουν χρήσιμο πώς να σταματήσει η διαδικασία γήρανσης από το να προκαλέσει διαταραχές που σχετίζονται με την ηλικία, πρόσθεσε, «θα μπορούσαμε να αποτρέψουμε όχι μόνο μία ασθένεια αλλά πολλές».
Βλέποντας ένα σήμα
Πολλές φορές τις προηγούμενες δεκαετίες, οι βιολογικοί ερευνητές πίστευαν ότι ένα ρολόι για τη γήρανση ήταν εφικτό. Για παράδειγμα, έμαθαν στις αρχές της δεκαετίας του 1960 ότι τα κύτταρα που αναπτύσσονται σε καλλιέργεια δεν είναι αθάνατα, αλλά πεθαίνουν μετά από μόνο 40-60 γύρους αντιγραφής, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα κύτταρα φιλοξενούν ένα είδος ρολογιού γήρανσης. Το 1982, οι ερευνητές σκέφτηκαν ότι ίσως βρήκαν τον μηχανισμό του ρολογιού όταν απομόνωσαν τελομερή, σύμπλοκα DNA-πρωτεΐνης στα άκρα των χρωμοσωμάτων που βραχύνουν κάθε φορά που ένα κύτταρο διαιρείται. όταν τα τελομερή γίνονται πολύ κοντά, τα κύτταρα πεθαίνουν.
Αλλά τα τελομερή δεν εμφανίστηκαν ως ρολόι που γερνάει. Η συσχέτιση του μήκους των τελομερών με την ηλικία και τη θνησιμότητα είναι ασθενής στους ανθρώπους και ανύπαρκτη σε ορισμένα άλλα είδη. «Το τελομερές [μήκος] δεν παρακολουθεί πραγματικά την ηλικία. Απλώς παρακολουθεί τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων», είπε Κεν Ρατζ, κύριος ερευνητής στο Altos Labs.
Ως εναλλακτική λύση στο μήκος των τελομερών, το 2009 ο Horvath άρχισε να εργάζεται σε ένα ρολόι βασισμένο στα μεταγραφήματα RNA των ενεργών γονιδίων ενός κυττάρου, τα πρότυπα για τις πρωτεΐνες που ορίζουν ένα κύτταρο και του επιτρέπουν να λειτουργεί. Για τα επόμενα δύο χρόνια προσπάθησε να κάνει αυτή την προσέγγιση να λειτουργήσει, χωρίς αποτέλεσμα: Τα δεδομένα μεταγραφής ήταν απλώς πολύ θορυβώδη.
Αλλά το 2010, ο Horvath απάντησε σε αίτημα βοήθειας ενός συναδέλφου στο UCLA. Για να μελετήσει πιθανές συνδέσεις μεταξύ σεξουαλικού προσανατολισμού και επιγενετικής, ο ερευνητής συνέλεγε σάλιο από πανομοιότυπα δίδυμα που διέφεραν στον σεξουαλικό προσανατολισμό, με την υπόθεση ότι το DNA στα κύτταρα του σάλιου μπορεί να αποκαλύψει κάποιες σταθερές διαφορές στα πρότυπα μεθυλίωσης. Ο δίδυμος αδερφός του Χόρβαθ είναι ομοφυλόφιλος. Ο Horvath είναι ετεροφυλόφιλος. Προμήθευσαν τη σούβλα τους.
Η ανάλυση της μελέτης εξέτασε θέσεις στο DNA όπου βρίσκονται οι βάσεις κυτοσίνης και έλεγξε ποιες από αυτές ήταν μεθυλιωμένες. (Οι κυτοσίνες είναι οι μόνες βάσεις στις οποίες συνδέονται οι ομάδες μεθυλίου.) Μια τεχνολογία εργαστηρίου σε τσιπ που εισήχθη πρόσφατα κατέστησε εύκολη τη δοκιμή δεκάδων χιλιάδων θέσεων κυτοσίνης στο DNA κάθε κυττάρου. Όταν ο συνάδελφος χρειάστηκε έναν στατιστικολόγο για να αναλύσει τα δεδομένα, ο Horvath προσέφερε εθελοντικά τις υπηρεσίες του.
Δεν βρήκε αυτό που έψαχναν. «Δεν υπήρχε κανένα σήμα για ομοφυλοφιλία», είπε ο Horvath. «Αλλά επειδή τα δεδομένα ήταν στον υπολογιστή μου, είπα, επιτρέψτε μου να εξετάσω τις επιπτώσεις της γήρανσης», καθώς οι ηλικίες των διδύμων στη μελέτη διήρκεσαν δεκαετίες.
Μέχρι τότε, ο Horvath είχε αποφύγει τα επιγενετικά δεδομένα στη δική του έρευνα. Η σχέση των προτύπων μεθυλίωσης με τη γονιδιακή έκφραση είναι ακατάστατη και έμμεση και φαινόταν απίθανο να δείξει πολύ χρήσιμη σχέση με τη γήρανση. Αλλά τώρα που είχε στη διάθεσή του αυτά τα απροσδόκητα επιγενετικά δεδομένα, δεν φαινόταν κακό να κοιτάξει.
Ο Horvath άρχισε να ταιριάζει με τα μοτίβα μεθυλίωσης με τις ηλικίες των διδύμων. Σε οποιοδήποτε δείγμα σάλιου - ή σε οποιοδήποτε δείγμα από οποιονδήποτε ιστό - δεν θα εμφανίσουν όλα τα κύτταρα το ίδιο μοτίβο μεθυλίωσης. Αλλά το ποσοστό των κυττάρων που μεθυλιώνονται σε μια δεδομένη κυτοσίνη στο DNA μπορεί να μετρηθεί. Σε ένα δείγμα, για παράδειγμα, το 40% των κυττάρων μπορεί να μεθυλιωθεί σε μια συγκεκριμένη θέση. Σε μια άλλη, το ποσοστό αυτό μπορεί να είναι 45% ή 60%.
Προς έκπληξή του, ο Horvath βρήκε μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας και της αναλογίας των κυττάρων με μεθυλίωση, ακόμη και όταν εξέτασε μόνο μία θέση στο DNA. Η εξέταση περισσότερων τοποθεσιών αύξησε την ακρίβεια.
«Αυτό άλλαξε τα πάντα για μένα», είπε. «Μόλις κοίταξα το σήμα για γήρανση, με έσκασε».
Ο Horvath κατασκεύασε ένα μοντέλο που προέβλεψε την ηλικία ενός ατόμου από την κατάσταση μεθυλίωσης περίπου 300 κυτοσινών σε εκατομμύρια κύτταρα σε δείγμα σάλιου. «Φτύνεις σε ένα φλιτζάνι και μπορούμε να μετρήσουμε την ηλικία σου», είπε.
Σύντομα κατασκεύαζε επιγενετικά μοντέλα ρολογιών για την αξιολόγηση των βιολογικών ηλικιών του αίματος, του ήπατος, του εγκεφάλου και διάφορων άλλων ιστών. Αρχικά, μέτρησε τις αναλογίες των κυττάρων σε κάθε δείγμα που παρουσίαζε μεθυλίωση σε συγκεκριμένα σημεία. Από αυτά τα δεδομένα, δημιούργησε προφίλ των ιστών που περιέγραφαν τις αναλογίες των μεθυλιωμένων κυττάρων σε κάθε θέση.
Για να κατασκευάσει ένα ρολόι, τροφοδότησε σε έναν υπολογιστή χιλιάδες επιγενετικά προφίλ μαζί με την ηλικία κάθε ιστού που είχε προφίλ. Μέσω της μηχανικής μάθησης, ο υπολογιστής συνέδεσε τις ηλικίες με τα πρότυπα μεθυλίωσης. Περιόρισε επίσης τον αριθμό των τοποθεσιών που απαιτούνται για την πρόβλεψη της ηλικίας. Στη συνέχεια, ο υπολογιστής στάθμισε τη σημασία της μεθυλίωσης κάθε τοποθεσίας στους υπολογισμούς του για να δημιουργήσει τον καλύτερο προγνωστικό τύπο για την ηλικία, τον οποίο δοκίμασε ο Horvath σε ένα ξεχωριστό σύνολο δειγμάτων γνωστών ηλικιών.
Μέσα σε δύο χρόνια, είχε συνδυάσει τα ξεχωριστά ρολόγια γήρανσης των ιστών σε μια φόρμουλα για ένα ρολόι «παν-ιστού»., που δημοσιεύτηκε το 2013. Το ρολόι παντελονιού ήταν «η αλλαγή του παιχνιδιού», είπε Ντάνιελ Μπέλσκι, επιδημιολόγος στο Columbia Mailman School of Public Health. Ο τύπος εφαρμόζεται σε όλα τα ανθρώπινα κύτταρα που περιέχουν DNA. Και ο καθένας μπορούσε να το χρησιμοποιήσει — ο Horvath έβαλε το λογισμικό στο διαδίκτυο. Ανεβάζοντας τα δικά τους δεδομένα μεθυλίωσης, οι βιολόγοι μπορούσαν να μάθουν πόσο χρόνο είχε καταβάλει τα κύτταρα στα δείγματά τους.
Ποσοτικοποίηση της πτώσης
Το ρολόι ιστού του Horvath ήταν ως εκ θαύματος ακριβές στην πρόβλεψη της χρονολογικής ηλικίας. Φάνηκε επίσης να αντικατοπτρίζει σημαντικές υποκείμενες διαφορές μεταξύ της χρονολογικής και της βιολογικής ηλικίας. Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι όταν το επιγενετικό ρολόι υπολόγιζε ότι η ηλικία κάποιου ήταν μεγαλύτερη από τη χρονολογική του ηλικία, το άτομο αντιμετώπιζε υψηλότερο κίνδυνο ασθένειας και θανάτου. Όταν το ρολόι υπολόγισε ότι κάποιος ήταν νεότερος, ο κίνδυνος του έπεσε. Παρόλο που το επιγενετικό ρολόι προήλθε από δεδομένα χρονολογικής ηλικίας, ο αλγόριθμός του προέβλεψε τη θνησιμότητα καλύτερα από την ηλικία.
Έτσι, στα τέλη του 2014, ο Horvath ξεκίνησε να παρακολουθεί ρητά τη βιολογική ηλικία. Αυτός και οι συνάδελφοί του, συμπεριλαμβανομένων Μόργκαν Λεβίν (ερευνητής παθολογίας στο Πανεπιστήμιο Yale που προσχώρησε πρόσφατα στα Altos Labs) και Λουίτζι Φερούτσι του Εθνικού Ινστιτούτου για τη Γήρανση, εκπαίδευσε έναν αλγόριθμο σε ένα σύνθετο μέτρο που περιελάμβανε τη χρονολογική ηλικία καθώς και τα αποτελέσματα εννέα χημικών εξετάσεων αίματος που προμηνύουν ασθένειες και θνησιμότητα. Τα δεδομένα προήλθαν από το αίμα περισσότερων από 9,900 ενηλίκων στο National Health and Nutrition Examination Survey. Το ρολόι που προκύπτει, DNAm PhenoAge, που δημοσιεύθηκε το 2018, προέβλεψε τη συνολική θνησιμότητα και τον κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων, πνευμονικής νόσου, καρκίνου και διαβήτη, μεταξύ άλλων αποτελεσμάτων. Ένα χρόνο αργότερα, ο Horvath και μια ομάδα υπό την ηγεσία του Ake T. Lu του UCLA κυκλοφόρησαν έναν ακόμη πιο ακριβή δείκτη πρόβλεψης του χρόνου μέχρι θανάτου, Ζοφερή Εποχή, το οποίο εξέτασε το φύλο, τη χρονολογική ηλικία, το ιστορικό καπνίσματος και τους δείκτες θνησιμότητας από πρωτεΐνη αίματος ενός ατόμου.
Ένα νέο εργαλείο από τον Belsky και τους συναδέλφους του, που παρουσιάστηκε το 2020 και ενημερώθηκε νωρίτερα φέτος, λειτουργεί ως ταχύμετρο γήρανσης. Στη δημιουργία τους Ρυθμός γήρανσης βιοδείκτη, ποσοτικοποίησαν τον ρυθμό μεταβολής σε 19 δείκτες της λειτουργίας των οργάνων σε τέσσερις ηλικίες, τους συγκέντρωσαν σε έναν ενιαίο δείκτη και τον μοντελοποίησαν με μεθυλίωση. «Πραγματικά ποσοτικοποιούμε τη συνεχιζόμενη διαδικασία παρακμής που σχετίζεται με την ηλικία και την ακεραιότητα του συστήματος», είπε ο Belsky. Όσοι γερνούν γρηγορότερα με αυτό το μέτρο πεθαίνουν νεότεροι, είπε, προσθέτοντας ότι προβλέπει τη θνησιμότητα περίπου όσο το GrimAge και μπορεί να προβλέπει το εγκεφαλικό επεισόδιο και την άνοια ακόμη καλύτερα.
Προαιώνια ερώτηση
Το 2017, εκπρόσωποι του Paul G. Allen Family Foundation προσέγγισαν τον Horvath μετά από μια από τις συνομιλίες του. Τους άρεσε η δουλειά του και του πρότειναν να κάνει μεγάλα όνειρα, γιατί το ίδρυμα υποστηρίζει προσπάθειες υψηλού κινδύνου. Βρείτε ένα έργο που κανείς άλλος δεν θα χρηματοδοτούσε, είπαν.
Δεν άργησε ο Horvath να προτείνει ένα ρολόι γήρανσης που θα ισχύει για όλα τα σπονδυλωτά. Η πρόταση πέρασε - ήταν αρκετά περίεργη - αλλά καθώς ο Horvath συνειδητοποίησε το μέγεθος του τι θα περιλάμβανε, το σχέδιο μετατράπηκε σε ένα σχετικά περιορισμένο ρολόι για όλα τα θηλαστικά.
Μέχρι τον Ιανουάριο του 2021, ο Horvath είχε δεδομένα μεθυλίωσης από 128 είδη θηλαστικών και δημοσίευσε το ρολόι του στον διακομιστή προεκτύπωσης biorxiv.org. «Ο ίδιος μαθηματικός τύπος, οι ίδιες κυτοσίνες για ένα ποντίκι ή έναν αρουραίο ή έναν σκύλο ή ένα γουρούνι. Μπορούμε να μετρήσουμε τη γήρανση σε όλα αυτά τα είδη», είπε ο Horvath. Ωστόσο, έψαξε τον κόσμο για περισσότερα.
Στα τέλη του περασμένου καλοκαιριού, ο Χόρβαθ ήταν σε επαφή με τον Ντάρεν Πίτερσεν, έναν ειδικό σε πάγκολιν στο Ίδρυμα Tikki Hywood στο Χαράρε της Ζιμπάμπουε, προσφέροντάς του προμήθειες για τη συλλογή δεδομένων από παγκολίνους και πολλά άλλα είδη. Κανείς δεν ήξερε καν με βεβαιότητα πόσο καιρό ζουν οι παγκολίνοι. Ορισμένοι επίσημοι λογαριασμοί έλεγαν 15 έως 20 χρόνια, αλλά ο Pietersen πίστευε ότι τουλάχιστον κάποιοι τύποι ζουν περισσότερο. «Το ένα ζώο που γεράσαμε πρόσφατα ήταν περίπου 34 ετών (αν και με αρκετά μεγάλο περιθώριο λάθους)», έγραψε.
Από τα παρεχόμενα δεδομένα ιστού, ο Horvath κατασκεύασε ένα ρολόι παγκολίνου, ένα ακόμη χρονόμετρο διάρκειας ζωής για να το προσθέσει στη συλλογή του. «Θέλεις ένα γουρουνίσιο ρολόι, εγώ έχω ένα γουρούνι. Έχω ένα ρολόι για καγκουρό και για ελέφαντες», είπε ο Horvath. Κάθε ρολόι για συγκεκριμένο είδος ήταν ένα όφελος για τους επιστήμονες στον τομέα. Οι ερευνητές ελεφάντων, για παράδειγμα, ήθελαν το ρολόι των ελεφάντων ώστε να μπορούν να εξακριβώσουν την ηλικιακή δομή των άγριων πληθυσμών για να βοηθήσουν τις προσπάθειες διατήρησης.
Αλλά ένα ρολόι που τα συγχωνεύει όλα μπορεί να βοηθήσει στην απάντηση σε μια πιο βασική ερώτηση: Τι είναι η γήρανση; Μια άποψη είναι ότι το σώμα σας γερνάει όπως τα παπούτσια σας, σταδιακά ξεθωριάζει και καταρρέει από τη φθορά. Αλλά οι επιτυχημένες προβλέψεις από το πανθηλαστικό ρολόι υποδηλώνουν ότι κάτι προκαλεί επίσης αποτυχία των κυττάρων σε ένα συγκεκριμένο χρονοδιάγραμμα, ίσως λόγω των αναπτυξιακών γονιδίων που δεν σβήνουν όταν ολοκληρώνεται η εργασία τους. «Αυτό υποδηλώνει ένα στοιχείο ντετερμινισμού στη γήρανση», είπε ο Raj, ένας από τους περισσότερους από 100 κατασκευαστές του ρολογιού.
Τα δεδομένα από τα ρολόγια μεθυλίωσης υποδηλώνουν ότι η γήρανση ξεκινά πολύ νωρίς, πολύ πριν το σώμα διασπαστεί. Σε ένα χαρτί 2021, ο Gladyshev και οι συνεργάτες του περιγράφουν ένα ρολόι μεθυλίωσης που χρονολογεί τα στάδια της ανάπτυξης των θηλαστικών. Ανακάλυψαν ότι κατά τη διάρκεια της πρώιμης εμβρυογένεσης σε ποντίκια, μια αναζωογόνηση του είδους επιστρέφει την ηλικία του εμβρύου στο μηδέν. Η βιολογική γήρανση στη συνέχεια προχωρά με γοργούς ρυθμούς, παρόλο που τα ανθρώπινα παιδιά αναμφισβήτητα γίνονται ισχυρότερα, όχι πιο αδύναμα, κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, και η θνησιμότητα στους ανθρώπους μειώνεται περίπου μέχρι την ηλικία των 9 ετών. «Αυτό είναι για μένα πολύ βαθύ γιατί κολλάει αυτό το ζήτημα της γήρανσης σε μια διαδικασία που είναι αξεχώριστη από τη διαδικασία ανάπτυξης», είπε ο Raj.
Δύο πρόσφατες μελέτες του γυμνού μολύβδου αρουραίου, ενός τρωκτικού με απίθανα μεγάλη διάρκεια ζωής 37 ετών, δείχνουν ότι το ζώο γερνάει επιγενετικά, παρόλο που οι πιθανότητές του να πεθάνει δεν αυξάνονται με τη χρονολογική ηλικία. «Νομίζω ότι το ποσοστό θνησιμότητας δεν είναι ο καλύτερος δείκτης μέτρησης της γήρανσης», είπε ο Gladyshev, ο οποίος ηγήθηκε μια από τις μελέτες. «Η γήρανση είναι μια αναπόφευκτη συνέπεια του να είσαι ζωντανός».
Η γήρανση εξακολουθεί να αντανακλά τις επιπτώσεις της εμπειρίας, της συμπεριφοράς και του περιβάλλοντος, φυσικά. Το κάπνισμα και η έκθεση στον ήλιο, για παράδειγμα, μπορεί να το επιταχύνουν, όπως μετράται με τη μεθυλίωση και άλλους δείκτες, και η άσκηση ή μια δίαιτα χαμηλών θερμίδων μπορεί να το καθυστερήσει. Στο έργο που δημοσιεύτηκε τον περασμένο Μάρτιο, ένα επιγενετικό ρολόι προσαρμοσμένα στις μαρμότες έδειξε ότι η αδρανοποίηση επιβραδύνει τη γήρανση και ένα χαρτί που δημοσιεύτηκε την περασμένη εβδομάδα έδειξε ότι το ίδιο ισχύει και για τις νυχτερίδες. Ενα ρολόι φτιαγμένο για μακάκους ρέζους υποδηλώνει ότι το 2017 ο τυφώνας Μαρία επιτάχυνε τη γήρανση σε μια αποικία πιθήκων σε ένα νησί στα ανοικτά των ακτών του Πουέρτο Ρίκο.
Original Sin
Κανείς δεν ξέρει γιατί λειτουργούν τα ρολόγια. Μερικά αλλά όχι όλα τα γονίδια και οι μοριακές οδοί που εμπλέκονται έχουν εντοπιστεί και οι ερευνητές εξακολουθούν να μαθαίνουν πώς τα πρότυπα μεθυλίωσης επηρεάζουν τη συμπεριφορά και την υγεία των κυττάρων, των ιστών και των οργάνων. «Επιστρέφει σε αυτό που αποκαλώ «το προπατορικό αμάρτημα της κατασκευής», είπε ο Horvath. «Βασίζεται σε ένα [στατιστικό] μοντέλο παλινδρόμησης που είναι σε κάποιο επίπεδο αγνωστικιστικό για τη βιολογία».
Για να εξιλεωθούν για αυτήν την αμαρτία, ο Raj και ο Horvath έχουν αρχίσει να αναζητούν βιολογικούς συσχετισμούς για την επιγενετική γήρανση. Οι διαταραχές των βιοχημικών οδών που χρησιμοποιεί το σώμα για να αισθανθεί την ανάγκη του για θρεπτικά συστατικά επιβραδύνουν τη γήρανση, ανακάλυψαν πρόσφατα, σύμφωνα με τις επιπτώσεις της δίαιτας περιορισμένων θερμίδων στη γήρανση. Ο εκτροχιασμός της λειτουργίας των μιτοχονδρίων την επιταχύνει. Το ρολόι παρακολουθεί επίσης την ωρίμανση των βλαστοκυττάρων. Εάν αυτές οι διαδικασίες συνδέονται σε βαθύτερο επίπεδο, τα επιγενετικά ρολόγια μπορεί να αποκαλύψουν ενοποιητικούς μηχανισμούς για τη γήρανση, έγραψαν οι συγγραφείς σε ένα 2022 χαρτί σε Γήρανση της φύσης.
Ποιοι μπορεί να είναι αυτοί οι ενοποιητικοί μηχανισμοί ή γιατί η κατάσταση μεθυλίωσης παρακολουθεί τόσο καλά τη γήρανση, ωστόσο, δεν έχει ακόμη καθοριστεί πλήρως. «Δεν γνωρίζουμε πραγματικά αν τα επιγενετικά ρολόγια συνδέονται αιτιολογικά με τη γήρανση», είπε ο Hägg.
Ακόμα κι αν είναι, τα επιγενετικά ρολόγια είναι σχεδόν βέβαιο ότι μετρούν μόνο μέρος αυτού που συμβαίνει κατά τη διάρκεια της γήρανσης, είπε. Matt Kaeberlein, ερευνητής στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Ουάσιγκτον στο Σιάτλ που μελετά τη βιολογία της γήρανσης. «Το αν όντως μετρούν περισσότερες από μια μεμονωμένη διάσταση της βιολογικής ηλικίας δεν είναι ξεκάθαρο», είπε. «Αυτό είναι μέρος του προβλήματος εδώ - η σύγχυση της επιγενετικής ηλικίας με τη βιολογική ηλικία. Αυτά δεν είναι ισοδύναμα κατά την άποψή μου».
Ο Raj εικάζει ότι οι αλλαγές μεθυλίωσης αντικατοπτρίζουν την απώλεια της κυτταρικής ταυτότητας με την ηλικία. Όλα τα κύτταρα στο σώμα έχουν το ίδιο DNA, επομένως αυτό που κάνει ένα ηπατικό κύτταρο ηπατικό κύτταρο και το κύτταρο της καρδιάς κύτταρο καρδιάς είναι το πρότυπο της γονιδιακής έκφρασης, το οποίο ελέγχει η επιγενετική. Καθώς οι αλλαγές στη μεθυλίωση συσσωρεύονται με την ηλικία, ορισμένοι από αυτούς τους ελέγχους μπορεί να χαθούν και να αντικατασταθούν από νέα αναπτυξιακά προγράμματα που θα πρέπει να απενεργοποιηθούν, προτείνει ο Raj.
Αν και τα ρολόγια μεθυλίωσης μπορεί να είναι οι πιο ακριβείς μετρητές της βιολογικής ηλικίας προς το παρόν, προτείνουν κάποιες μελέτες υπάρχει περιθώριο βελτίωσης. Ένας πιο ακριβής προγνωστικός παράγοντας μπορεί να συνδυάζει ποσοτικοποιήσιμες κυτταρικές ιδιότητες - ας πούμε, επίπεδα έκφρασης πρωτεΐνης, μεταβολίτη ή γονιδίου - με φυσιολογικά σήματα και έναν δείκτη ευθραυστότητας. «Μπορούμε να μετρήσουμε τόσα πολλά πράγματα σε έναν άνθρωπο τώρα», είπε ο Hägg. «Όσο περισσότερα από αυτά τα ποσοτικοποιήσετε, τόσο με μεγαλύτερη ακρίβεια θα καταγράψετε τη γήρανση σας».
Τα ρολόγια μεθυλίωσης έχουν επίσης περιορισμένες κλινικές χρήσεις, προειδοποίησε ο Hägg. Οι άνθρωποι μπορούν να αγοράσουν μια ένδειξη της βιολογικής τους ηλικίας από διάφορες εμπορικές πηγές, αλλά όχι μόνο τα αποτελέσματα είναι συχνά ασυνεπή, αλλά δεν έχουν κλινική συνάφεια επειδή τα ρολόγια προορίζονταν για αναλύσεις σε επίπεδο ομάδας στην έρευνα. «Δεν είναι φτιαγμένα για να είναι προγνωστικά σε ατομικό επίπεδο», είπε.
Και ακόμα κι αν κάποιος αλλάξει τον τρόπο ζωής του με τρόπο που μειώνει τη βιολογική του ηλικία όπως μετράται από αυτά τα ρολόγια, θα έχει μεγαλύτερη διάρκεια ζωής ή χαμηλότερο κίνδυνο ασθένειας; «Δεν το γνωρίζουμε ακόμα», είπε ο Kaeberlein.
Ο Horvath ετοιμάζει τώρα μια εργασία για το πανθηλαστικό ρολόι του για υποβολή σε ένα περιοδικό. Αν και φαινομενικά έχει πετύχει τον στόχο του, τα κενά στη συλλογή του εξακολουθούν να τον γκρινιάζουν. Τον Μάιο, αλληλογραφούσε με ανώτερους επιμελητές σε ένα μουσείο στην Αυστραλία σχετικά με την απόκτηση ιστού από μαρσιποφόρους τυφλοπόντικες, ένα μικρό, σε μεγάλο βαθμό τυφλό πλάσμα που περνά τον περισσότερο χρόνο του υπόγεια. «Έχουμε ήδη δημιουργήσει δεδομένα από 348 είδη θηλαστικών, αλλά θα θέλαμε να προσθέσουμε περισσότερα», είπε.
Όταν ο Horvath πρότεινε αυτό το έργο, ξεκίνησε να αναλύσει 30 είδη, αλλά σύντομα τα 30 έγιναν 50, μετά 100, και μετά πάνω από τριπλάσια. «Πρέπει να ρυθμίσω τον εαυτό μου», είπε, «γιατί έχω αυτή την ώθηση να μαζέψω περισσότερα».
