Το «ζωντανό φάρμακο» CAR T αντιμετωπίζει μερικές από τις χειρότερες ιατρικές μάστιγες της ανθρωπότητας

Το «ζωντανό φάρμακο» CAR T αντιμετωπίζει μερικές από τις χειρότερες ιατρικές μάστιγες της ανθρωπότητας

Χρονική σήμανση: 28 Ιουλίου 2023 10:00 π.μ.
Το «Ζωντανό Ναρκωτικό» CAR T αντιμετωπίζει μερικές από τις χειρότερες ιατρικές μάστιγες της ανθρωπότητας Η νοημοσύνη δεδομένων PlatoBlockchain. Κάθετη αναζήτηση. Ολα συμπεριλαμβάνονται.

Ρωτήστε έναν ερευνητή του καρκίνου ποια είναι η πρωτοποριακή θεραπεία της δεκαετίας και θα σας πουν το CAR T παίρνει το στέμμα.

Η θεραπεία κατασκευάζει γενετικά τα κύτταρα του ανοσοποιητικού ενός ατόμου, μετατρέποντάς τα σε σούπερ στρατιώτες που κυνηγούν καρκινικά αιμοσφαίρια. Με εκπληκτική ταχύτητα, πολλές θεραπείες CAR T έχουν έχει εγκριθεί από τον FDA για μη θεραπεύσιμους στο παρελθόν καρκίνους του αίματος. Μέχρι στιγμής, περισσότεροι από 15,000 ασθενείς έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με τη θεραπεία.

Για τον Δρ. Carl June, έναν πρωτοπόρο της τεχνολογίας στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, απλώς ξύνουμε την επιφάνεια των δυνατοτήτων του CAR T.

Σε προοπτική άρθρο που δημοσιεύθηκε στις Φύση αυτή την εβδομάδα, ο Ιούνιος και οι συνάδελφοί του χάραξαν μια πορεία προς τα εμπρός.

Στη ρίζα της, η θεραπεία με CAR T χρησιμοποιεί το φυσικό «ένστικτο δολοφόνου» ενός τύπου κυττάρου του ανοσοποιητικού, που ονομάζεται Τ κύτταρο, και το κατευθύνει σε έναν συγκεκριμένο στόχο - για παράδειγμα, τα καρκινικά κύτταρα του αίματος. Αλλά με προσεκτικό επανασχεδιασμό, η θεραπεία CAR T μπορεί να κατασκευαστεί γενετικά για να αντιμετωπίσει ένα ευρύ φάσμα από τους πιο εξέχοντες ιατρικούς εχθρούς της ανθρωπότητας: αυτοάνοσες ασθένειες, άσθμα και καρδιά, ασθένειες του ήπατος και των νεφρών που προκαλούνται από την ολοένα και μεγαλύτερη σκληρότητα των μυών.

Ακόμη πιο ενδιαφέρον, το CAR T μπορεί να βοηθήσει στον καθαρισμό των γηρασμένων κυττάρων «ζόμπι», τα οποία συνδέονται με ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία ή καταπολέμηση του HIV και άλλες ιογενείς μολυσματικές ασθένειες.

«Μόλις αρχίζουμε να συνειδητοποιούμε πλήρως τις δυνατότητες αυτού του ζωντανού φαρμάκου», είπε οι συγγραφείς.

Τι είναι το CAR T Again;

Το CAR T σημαίνει "θεραπεία χιμαιρικού υποδοχέα αντιγόνου Τ". Μου αρέσει να το σκέφτομαι ως Mr. Potato Head με εξαρτήματα plug-and-play.

Ο πυρήνας της «πατάτας» είναι το ανοσοποιητικό Τ κύτταρο, μια οικογένεια κυττάρων που κανονικά ερευνούν το σώμα μας για να αναζητήσουν και να καταστρέψουν εισβολείς όπως ο καρκίνος ή οι λοιμώξεις. Προσθέστε σε αυτό «εξαρτήματα» CAR: γενετικά τροποποιημένα πρωτεϊνικά «αγκίστρια» που μπορούν να αρπάξουν μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη σε ένα άρρωστο κύτταρο.

Το CAR T αναπτύχθηκε για πρώτη φορά για να καταπολεμήσει τον ιό HIV - με αίσια αποτελέσματα - αλλά έγινε γνωστό για την αποτελεσματικότητά του στη θεραπεία των καρκίνων του αίματος. Να πώς συμβαίνει συνήθως: τα Τ κύτταρα ενός ασθενούς απομονώνονται από μια αιμοληψία και ενισχύονται γενετικά με κατασκευές πρωτεΐνης CAR στο εργαστήριο. Αφού εγχυθούν πίσω στο σώμα, οι υπερ-στρατιώτες αποφεύγουν την άμυνα των καρκινικών κυττάρων, με ένα μόνο κατασκευασμένο κύτταρο να σκοτώνει εκατοντάδες αν όχι χιλιάδες καρκινικούς εχθρούς.

Το CAR T είναι πραγματικά «ένας νέος πυλώνας θεραπείας», είπαν οι συγγραφείς. Με τα Τ κύτταρα που εμπλέκονται σε άλλες ασθένειες, μπορεί η θεραπεία να κάνει περισσότερα;

Στερεός Αγώνας

Η πρώτη κίνηση για την επέκταση του CAR T πέρα ​​από τους καρκίνους του αίματος είναι η στόχευση των συμπαγών καρκίνων - σκέψου παγκρέατος, μαστού, παχέος εντέρου και άλλους. Δυστυχώς τα αποτελέσματα ήταν «σε μεγάλο βαθμό απογοητευτικά» σε πολλές κλινικές δοκιμές μέχρι στιγμής, είπαν οι συγγραφείς.

Αλλά από αυτές τις αποτυχίες, μάθαμε πολλά. Σε αντίθεση με τους καρκίνους του αίματος, οι συμπαγείς όγκοι χτίζουν ένα τοπικό βιολογικό «φρούριο» και αντλούν χημικές ουσίες που συγκρατούν τα Τ κύτταρα και μειώνουν την καταστροφική τους δραστηριότητα. Μια ιδέα για να τους βοηθήσει να ξεπεράσουν είναι η απευθείας έγχυση κυττάρων CAR T σε όγκους. Ένα άλλο είναι να χρησιμοποιήσετε CRISPR για να εξοπλίσει CAR T κύτταρα με ένα γενετικό προφίλ—προσθήκη ή διαγραφή ορισμένων γονιδίων—που αποφεύγει αυτές τις άμυνες.

Δυστυχώς, παραμένουν άλλα εμπόδια. Οι συμπαγείς όγκοι αποτελούνται συχνά από ένα αμάλγαμα κυττάρων, το καθένα με το ξεχωριστό του δακτυλικό αποτύπωμα επιφανειακών πρωτεϊνών. Αυτό καθιστά δύσκολο για ένα μοναδικό σχέδιο CAR T να κυνηγήσει όλα τα καρκινικά κύτταρα. Ορισμένοι πρωτεϊνικοί στόχοι, που ονομάζονται αντιγόνα, διακρίνονται επίσης στο εξωτερικό των υγιών κυττάρων, προκαλώντας παράπλευρες βλάβες.

Έπειτα, υπάρχει η πιθανότητα να προκληθεί ένας ανοσιακός τυφώνας. Εδώ, τα κύτταρα CAR T επεκτείνονται γρήγορα μέσα στο σώμα για να πολεμήσουν τον καρκινικό τους στόχο, αλλά με τη σειρά τους οδηγούν το ανοσοποιητικό σύστημα του σώματος σε κατάσταση κρίσης - μια κατάσταση που ονομάζεται «σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης». Το τελικό αποτέλεσμα μπορεί να είναι καταστροφικό, με πυρετό, ταχεία πτώση της αρτηριακής πίεσης, ακόμη και πολυοργανική ανεπάρκεια.

Όπως και με οποιοδήποτε άλλο φάρμακο, η δοσολογία είναι το κλειδί. Ένας πιθανός τρόπος για να αποφευχθεί η υπερένταση του ανοσοποιητικού είναι να δώσουμε στα Τ κύτταρα μια χρονικά περιορισμένη ώθηση. Αντί να προσθέσουμε το CAR απευθείας στον γενετικό κώδικα ενός κυττάρου που τα μετατρέπει μόνιμα σε υπερστρατιώτες CAR T, μια λύση είναι η χρήση mRNA - του «μεταφραστή» των γονιδίων. Το τελικό αποτέλεσμα είναι παρόμοιο, με το κύτταρο κατάλληλο για δράση με τις νέες πρωτεΐνες CAR. Αλλά σε αντίθεση με τα γενετικά ένθετα, το mRNA είναι προσωρινό, πράγμα που σημαίνει ότι τα κύτταρα CAR T μπορούν να αποβάλουν τις υπερ-στρατιώτες τους προσωπικότητες και να επιστρέψουν στη συνήθη ταυτότητα των κυττάρων Τ - επιτρέποντας με τη σειρά τους στο ανοσοποιητικό σύστημα να ηρεμήσει.

Ένα διευρυνόμενο σύμπαν

Οι συμπαγείς καρκίνοι είναι δύσκολο να σπάσουν, αλλά τα καλά νέα είναι ότι οι άμυνές τους δεν υπάρχουν για άλλες ασθένειες. Για παράδειγμα, οι αυτοάνοσες διαταραχές, ο διαβήτης, η ακαμψία του καρδιακού μυός ή τα κύτταρα ζόμπι γενικά δεν διαθέτουν προστατευτικό φρούριο, πράγμα που σημαίνει ότι είναι ευκολότερο για το CAR T να εισχωρήσει σε σήραγγα και να διατηρήσει τη δολοφονική τους δραστηριότητα. Σε αντίθεση με τους καρκίνους - διαβόητους για την ικανότητά τους να μεταλλάσσονται - αυτές οι ασθένειες έχουν συχνά ένα σταθερό γενετικό προφίλ, έτσι ώστε τα CAR να μπορούν να διατηρήσουν την αποτελεσματικότητά τους.

Μέχρι στιγμής, η πιο πολλά υποσχόμενη χρήση του CAR T εκτός του καρκίνου είναι για αυτοάνοσα νοσήματα.

Επιστροφή στην 2022, μια μικρή κλινική δοκιμή σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ) —μια απειλητική για τη ζωή αυτοάνοση διαταραχή— διαπίστωσε ότι τα κύτταρα CAR T επεκτάθηκαν γρήγορα στο σώμα τους και ανακούφισαν τα συμπτώματα.

Ο ΣΕΛ είναι ο πιο κοινός τύπος λύκου. Εδώ, το ανοσοποιητικό σύστημα του σώματος διεξάγει πόλεμο με τους δικούς του ιστούς. Ο κύριος ένοχος είναι ένας άλλος τύπος κυττάρων του ανοσοποιητικού, που ονομάζεται Β κύτταρο, το οποίο κανονικά παράγει αντισώματα για την καταπολέμηση των λοιμώξεων. Σε αυτοάνοσες ασθένειες, τα Β κύτταρα μπερδεύουν τον φίλο με τον εχθρό, επισημαίνοντας τους υγιείς ιστούς - καρδιά, πνεύμονες, νεφρά - ως στόχους για αποβολή.

Μετά τη θεραπεία με CAR T, κανένα από τα πέντε άτομα στη δοκιμή δεν βασιζόταν πλέον στα καθημερινά ανοσοκατασταλτικά φάρμακά του. Παραδόξως, τα Β κύτταρα τους επέστρεψαν λίγους μήνες αργότερα, αλλά χωρίς κανένα σύμπτωμα ή βλάβη στα όργανά τους.

Σε ένα άλλο απόδειξη της έννοιας, μια ομάδα χρησιμοποίησε το CAR T για έναν ασθενή με σύνδρομο αντι-συνθετάσης, μια αυτοάνοση ασθένεια που καταστρέφει τους πνεύμονες και τους μύες και προκαλεί αρθρίτιδα. Τρεις μήνες αργότερα, οι μύες του ασθενούς βελτιώθηκαν, μαζί με λιγότερη φλεγμονή στους πνεύμονες.

Οι επιστήμονες είναι πειραματίζεται τώρα με CAR T σε μοντέλα ποντικών με σοβαρό άσθμα, με τα κύτταρα να προστατεύουν από σοβαρές επιθέσεις που διαρκούν πολύ μετά την ίδια τη θεραπεία. Άλλες προσπάθειες είναι η αντιμετώπιση αυτοάνοσων ασθενειών, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα και η σκλήρυνση κατά πλάκας, που επηρεάζουν το προστατευτικό περίβλημα γύρω από τα νεύρα.

Αν και πολλά υποσχόμενα, οι τρέχουσες διαμορφώσεις CAR T δεν κάνουν διακρίσεις μεταξύ υγιών ή ασθενών Β κυττάρων. Πολλαπλές προσπάθειες βελτιστοποιούν τα «αγκίστρια» CAR για να στοχεύσουν συγκεκριμένα τα επιβλαβή. Μια μελέτη σε ποντίκια για αιμορροφιλία—μια αιμορραγική διαταραχή—διαπίστωσε ότι τα νεότερα σχέδια άφηναν μόνα τους τα υγιή Β κύτταρα. Κλινικές δοκιμές για τη δοκιμή του σχεδιασμού βρίσκονται σε εξέλιξη.

Η Άγρια Δύση

Εδώ είναι που το CAR T γίνεται πραγματικά πειραματικό.

Πάρτε την καρδιακή ίνωση - τη σκλήρυνση των καρδιακών μυών - η οποία μπορεί να συμβεί μετά από τραυματισμό ή χρόνια νόσο ή κατά τη διάρκεια της γήρανσης και τελικά να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια. Υπάρχουν λίγες επιλογές θεραπείας.

Σε μια απόδειξη της ιδέας, μια μελέτη πέρυσι διαπίστωσε ότι ο απευθείας επαναπρογραμματισμός Τ-λεμφοκυττάρων μέσα στα σώματα ποντικών χρησιμοποιώντας mRNA ανέστρεψε τον ουλώδη ιστό στην καρδιά τους μετά από μία μόνο ένεση. Η ίνωση δεν συμβαίνει μόνο στις καρδιές. Το συκώτι, τα νεφρά, οι πνεύμονες και οι μύες υποφέρουν επίσης από παρόμοια ακαμψία, καθιστώντας τους ιδανικούς στόχους για θεραπεία με CAR T.

«Με την έλλειψη θεραπειών που στοχεύουν άμεσα την ίνωση, τα κύτταρα CAR T μπορεί να παρέχουν έναν ισχυρό και επιλεκτικό τρόπο θεραπείας τέτοιων ασθενειών», είπαν οι συγγραφείς.

Αλλά ίσως η πιο τολμηρή χρήση της θεραπείας CAR T είναι η καταστροφή των γηρασμένων κυττάρων «ζόμπι». Αν και είναι ζωντανά, αυτά τα κύτταρα δεν εκπληρώνουν τα κανονικά τους καθήκοντα, αντίθετα αντλούν ένα σύνολο τοξικών μορίων στο περιβάλλον τους. Τονους απο απόδειξη δείχνει ότι η αφαίρεση αυτών των κυττάρων με χημικά ή γενετική μηχανική αυξάνει το εύρος της υγείας, αλλά με ποικίλη αποτελεσματικότητα.

Εδώ μπορεί να βοηθήσει το CAR T. Τα γηρασμένα κύτταρα έχουν συγκεκριμένα αντιγόνα, καθιστώντας τα τέλειους στόχους για τη θεραπεία. Μια μελέτη που αντιμετώπισε ποντίκια με καρκίνο του πνεύμονα και ηπατική νόσο διαπίστωσε ότι η αφαίρεση των κυττάρων ζόμπι παρατείνει τη ζωή.

Συμπέρασμα? Τα κύτταρα CAR T επεκτείνονται γρήγορα πέρα ​​από την ογκολογία. Τα οδοφράγματα παραμένουν: η θεραπεία είναι πολύ δαπανηρή και δυνητικά επικίνδυνη για την πυροδότηση ανοσολογικών καταιγίδων. Δεν γνωρίζουμε ακόμη εάν τα κύτταρα μπορούν να βλάψουν ή να αναζωογονήσουν τους υγιείς ιστούς καθώς περιηγούνται στο σώμα.

Αλλά για τους συγγραφείς, μπαίνουμε στο επόμενο κεφάλαιο μιας μεταμορφωτικής θεραπείας. «Οι θεωρητικές εφαρμογές είναι τεράστιες και η πλατφόρμα είναι ισχυρή… μόλις αρχίζουμε να συνειδητοποιούμε πλήρως τις δυνατότητες αυτού του ζωντανού φαρμάκου».

Image Credit:  labden / Shutterstock.com

Σφραγίδα ώρας:

Περισσότερα από Κέντρο μοναδικότητας