Ο μοριακός φωτοδιακόπτης θα μπορούσε να βοηθήσει στη δημιουργία καλύτερων αντικαρκινικών φαρμάκων

Χάρη στις μετρήσεις στο ελβετικό λέιζερ ελεύθερων ηλεκτρονίων ακτίνων Χ (SwissFEL) και την ελβετική πηγή φωτός (SLS), ερευνητές του Ινστιτούτου Paul Scherrer (PSI) κατάφεραν να παράγουν τα πρώτα βίντεο που δείχνουν πώς ένα φωτοφαρμακολογικό φάρμακο συνδέεται και απελευθερώνεται από τον πρωτεϊνικό στόχο του. Αυτά τα φιλμ θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην προώθηση της κατανόησής μας για τη δέσμευση συνδέτη-πρωτεΐνης, γνώση που θα είναι σημαντική για το σχεδιασμό πιο αποτελεσματικών θεραπευτικών μεθόδων.

Η φωτοφαρμακολογία είναι ένας νέος τομέας της ιατρικής που περιλαμβάνει τη χρήση φωτοευαίσθητων φαρμάκων για τη θεραπεία ασθενειών όπως ο καρκίνος. Τα μόρια του φαρμάκου περιέχουν μοριακούς «φωτοδιακόπτες» που ενεργοποιούνται από παλμούς φωτός μόλις φτάσουν στην περιοχή στόχο στο σώμα – έναν όγκο, για παράδειγμα. Στη συνέχεια, το φάρμακο απενεργοποιείται χρησιμοποιώντας έναν άλλο παλμό φωτός. Η τεχνική θα μπορούσε να βοηθήσει στον περιορισμό των πιθανών παρενεργειών των συμβατικών φαρμάκων και θα μπορούσε επίσης να βοηθήσει στον μετριασμό της ανάπτυξης αντοχής στα φάρμακα.

Στη νέα εργασία, οι ερευνητές με επικεφαλής Maximilian Wranik και Jörg Standfuss μελέτησε την κομμπρεταστατίνη Α-4 (CA4), ένα μόριο που υπόσχεται πολλά ως αντικαρκινική θεραπεία. Το CA4 συνδέεται με την πρωτεΐνη τουμπουλίνη – μια κρίσιμη πρωτεΐνη στο σώμα που είναι σημαντική για την κυτταρική διαίρεση – και επιβραδύνει την ανάπτυξη των όγκων.

Η ομάδα χρησιμοποίησε ένα μόριο CA4 που έγινε φωτοευαίσθητο με την προσθήκη μιας γέφυρας αζωβενζολίου που αποτελείται από δύο άτομα αζώτου. «Στην λυγισμένη του μορφή, αυτό το μόριο συνδέεται τέλεια με τον θύλακα δέσμευσης συνδέτη στην τουμπουλίνη, αλλά επιμηκύνεται όταν ο φωτισμός το απομακρύνει από τον στόχο του», εξηγεί ο Standfuss.

Η τουμπουλίνη προσαρμόζεται στο μεταβαλλόμενο σχήμα του μορίου CA4

Για να κατανοήσουν καλύτερα αυτή τη διαδικασία, η οποία λαμβάνει χώρα σε χρονικές κλίμακες χιλιοστών του δευτερολέπτου και σε ατομικό επίπεδο, οι Wranik και Standfuss χρησιμοποίησαν μια τεχνική που ονομάζεται χρονικά αναλυόμενη σειριακή κρυσταλλογραφία στο SLS synchrotron και στο SwissFEL.

Οι ερευνητές παρατήρησαν πώς το CA4 απελευθερώθηκε από την τουμπουλίνη και τις επακόλουθες διαμορφωτικές αλλαγές που συνέβησαν στην πρωτεΐνη. Έλαβαν εννέα στιγμιότυπα 1 ns έως 100 ms μετά την απενεργοποίηση του CA4. Στη συνέχεια συνδύασαν αυτά τα στιγμιότυπα για να δημιουργήσουν ένα βίντεο που αποκάλυψε ότι ένας ισομερισμός cis-to-trans του δεσμού αζοβενζολίου αλλάζει τη συγγένεια του CA4 για την τουμπουλίνη, έτσι ώστε να αποδεσμεύεται από την πρωτεΐνη. Η τουμπουλίνη με τη σειρά της προσαρμόζεται στην αλλαγή της συγγένειας του CA4 «καταρρέοντας» τον θύλακα πρόσδεσής της λίγο πριν την απελευθέρωση του συνδέτη, πριν επανασχηματιστεί ξανά.

«Η δέσμευση και η αποσύνδεση προσδέματος είναι μια θεμελιώδης διαδικασία κρίσιμη για τις περισσότερες πρωτεΐνες στο σώμα μας», λέει ο Standfuss. «Μπορέσαμε να παρατηρήσουμε άμεσα τη διαδικασία σε έναν στόχο φαρμάκων για τον καρκίνο. Εκτός από τη θεμελιώδη εικόνα, ελπίζουμε ότι η καλύτερη επίλυση της δυναμικής αλληλεπίδρασης μεταξύ των πρωτεϊνών και των προσδεμάτων τους θα μας προσφέρει μια νέα χρονική διάσταση για τη βελτίωση του σχεδιασμού φαρμάκων που βασίζεται στη δομή».

Οι φωτοδιακόπτες ενεργοποιούν επιλεκτικά μεμονωμένους νευρώνες

Στην τρέχουσα μελέτη, αναλυτικά στο Nature Communications, οι ερευνητές του PSI εστίασαν στην αντίδραση που λαμβάνει χώρα σε κλίμακες χρόνου από νανοδευτερόλεπτο έως χιλιοστό του δευτερολέπτου. Ωστόσο, συνέλεξαν επίσης δεδομένα που κάλυπταν το φωτοχημικό μέρος της αντίδρασης από femtoseconds σε picoseconds. Ολοκληρώνουν τώρα την ανάλυση αυτών των αποτελεσμάτων και ελπίζουν να δημοσιεύσουν μια νέα εργασία σχετικά με αυτό το έργο σύντομα.

«Τελικά, θέλουμε να δημιουργήσουμε μια μοριακή ταινία που να καλύπτει την πλήρη αντίδραση του τρόπου με τον οποίο ένα φωτοφαρμακολογικό φάρμακο αλλάζει το σχήμα του σε 15 τάξεις μεγέθους με την πάροδο του χρόνου», λέει ο Standfuss. Κόσμος Φυσικής. «Τέτοιο χρονικό διάστημα θα μας επέτρεπε να αποκτήσουμε τα μεγαλύτερα δυναμικά δομικά δεδομένα για οποιαδήποτε αλληλεπίδραση φαρμάκου-πρωτεΐνης μέχρι σήμερα».

• SEO Powered Content & PR Distribution. Ενισχύστε σήμερα.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligence. Ενισχύθηκε η γνώση. Πρόσβαση εδώ.
• πηγή: https://physicsworld.com/a/molecular-photoswitch-could-help-create-better-anti-cancer-drugs/