Η ανοσοθεραπεία – η αξιοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος του ίδιου του σώματος για την καταπολέμηση του καρκίνου – έχει τη δυνατότητα να φέρει επανάσταση στη φροντίδα του καρκίνου. Αλλά ενώ οι καρκίνοι του αίματος όπως η λευχαιμία και το λέμφωμα ανταποκρίνονται καλά στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου, οι συμπαγείς όγκοι εμφανίζουν περιορισμένη ανταπόκριση.
Ένας πιθανός λόγος για αυτήν την ανισότητα είναι η ποικίλη έκφραση των επιφανειακών πρωτεϊνών σε διαφορετικούς καρκίνους. Για παράδειγμα, η συνδεδεμένη με τη μεμβράνη πρωτεΐνη SLAMF7 – η οποία ενεργοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα και προκαλεί φαγοκυττάρωση (κατάποση) καρκινικών κυττάρων από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος – εκφράζεται από καρκινικά κύτταρα του αίματος, αλλά όχι από συμπαγείς όγκους.
Με στόχο να γίνουν τα συμπαγή καρκινικά κύτταρα πιο δεκτικά στην ανοσοθεραπεία, οι ερευνητές στο Το Πανεπιστήμιο του Τέξας MD Anderson Cancer Center έχουν αναπτύξει μια πλατφόρμα νανοτεχνολογίας που ενεργοποιεί την έκφραση του SLAMF7. Περιγράφεται στο Φύση Νανοτεχνολογία, η πλατφόρμα βασίζεται σε διειδικά νανοσωματίδια μετασχηματισμού όγκου (BiTNs) που περιλαμβάνουν έναν πολυμερή πυρήνα συζευγμένο με συνδέτες στόχευσης όγκου και SLAMF7.
«Με αυτή τη νέα πλατφόρμα, έχουμε τώρα μια στρατηγική για να μετατρέψουμε έναν συμπαγή όγκο, τουλάχιστον ανοσολογικά, ώστε να μοιάζει με έναν αιματολογικό όγκο, ο οποίος συχνά έχει πολύ υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης στις θεραπείες ανοσοθεραπείας», λέει. Wen Jiang, ο οποίος συνοδήγησε τη μελέτη μαζί με Μπέτυ Κιμ. «Εάν είμαστε σε θέση να μεταφράσουμε και να επικυρώσουμε αυτήν την προσέγγιση στην κλινική, μπορεί να μας επιτρέψει να πλησιάσουμε στο μέγιστο επίπεδο δραστηριότητας από φάρμακα ανοσοθεραπείας με καρκίνους που παραδοσιακά δεν ανταποκρίνονται καλά».
In vitro και ίη νίνο εκτίμηση
Οι ερευνητές ερεύνησαν αρχικά την πλατφόρμα in vitro, χρησιμοποιώντας HER2-θετικά καρκινικά κύτταρα του μαστού. Δημιούργησαν BiTN ειδικά για κύτταρα για αυτήν την εφαρμογή σύζευξη των νανοσωματιδίων με αντισώματα anti-HER2 για να συνδεθούν με τα κύτταρα όγκου και το SLAMF7 για να ενεργοποιήσει μια ανοσολογική απόκριση. Το προκύπτον νανοσύζευγμα – BiTNHER – στόχευσε επιλεκτικά τα θετικά στο HER2 καρκινικά κύτταρα του μαστού και τα επισήμανε με SLAMF7.
Η ομάδα επιβεβαίωσε ότι το BiTNHER-τα επισημασμένα καρκινικά κύτταρα προκάλεσαν υψηλότερο επίπεδο φαγοκυττάρωσης σε σύγκριση με τα μη συζευγμένα νανοσωματίδια. BiTNHER ευαισθητοποίησε επίσης τα καρκινικά κύτταρα του μαστού στη θεραπεία με ένα αντίσωμα αντι-CD47, το οποίο μπλοκάρει το σήμα «μην με φας» από τα καρκινικά κύτταρα, αυξάνοντας περαιτέρω τη φαγοκυτταρική δραστηριότητα.
Στη συνέχεια, η ομάδα αξιολόγησε το BiTNHER σε ποντίκια με όγκους καρκίνου του μαστού είτε των κυττάρων TUBO, τα οποία εκφράζουν την εκδοχή των τρωκτικών του HER2, είτε των κυττάρων 4T1 που δεν έχουν αυτόν τον υποδοχέα. Θεραπεία με BiTNHER συν το αντι-CD47 μείωσε σημαντικά το φορτίο του όγκου και παρέτεινε την επιβίωση των ποντικών με όγκους TUBO. η αντικαρκινική δράση δεν παρατηρήθηκε στους όγκους 4T1.
Οι ερευνητές σημειώνουν ότι η συνδυαστική θεραπεία οδήγησε σε σημαντική αναστολή του όγκου σε σύγκριση με τα BiTN ή τα αντι-CD47 μόνο. Μια μακροχρόνια μελέτη τοξικότητας δεν βρήκε σημαντική διαφορά στις μετρήσεις αίματος μεταξύ ποντικών που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ποντικών.
Για να αποδείξουν την ευελιξία της πλατφόρμας BiTN, οι ερευνητές προσάρμοσαν τα νανοσωματίδια για να στοχεύουν έναν άλλο υποδοχέα όγκου - τον υποδοχέα φυλλικού οξέος που εκφράζεται από τον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού. Δημιούργησαν το BiTNFo αντικαθιστώντας το αντίσωμα anti-HER2 με φυλλικό οξύ. BiTNFo στόχευσαν και μεταμόρφωσαν καρκινικά κύτταρα σε κύτταρα που εκφράζουν το SLAMF7. Όπως αναμενόταν, επώαση κυττάρων 4T1 με BiTNFo και το αντι-CD47 οδήγησε σε μεγαλύτερη φαγοκυττάρωση από ό,τι παρατηρήθηκε για τα κύτταρα TUBO.
«Επειδή πρόκειται για κατασκευασμένες κατασκευές, αυτό μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μια προσέγγιση plug-and-play για την ενσωμάτωση διαφορετικών παραγόντων στόχευσης όγκου ή ανοσολογικών μορίων στην επιφάνεια του νανοσωματιδίου», λέει ο Kim σε μια δήλωση τύπου.
Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης το BiTNFo σε ένα μοντέλο ποντικού αυθόρμητης μετάστασης 4T1, που θεραπεύει τους πρωτοπαθείς όγκους με BiTNFo και αντι-CD47 πριν από τη χειρουργική εκτομή. Αυτός ο συνδυασμός ανέστειλε την τοπική υποτροπή της νόσου αλλά δεν μείωσε τις απομακρυσμένες μεταστάσεις ούτε παρέτεινε τη συνολική επιβίωση. Η προσθήκη αντι-PD1 στη θεραπεία, ωστόσο, οδήγησε σε παρατεταμένη αναστολή της μετάστασης, με δύο από τα επτά ποντίκια να παρουσιάζουν μακροχρόνια επιβίωση χωρίς όγκο.
Η ανοσοθεραπεία συν μια έκρηξη ακτινοβολίας αντιμετωπίζει όγκους εγκεφάλου σε ποντίκια
Τέλος, για να ενισχύσει περαιτέρω τη μεταφραστική συνάφεια αυτού του μοντέλου, η ομάδα διερεύνησε ένα θεραπευτικό σχήμα μετά την επέμβαση. Εδώ, οι όγκοι σε ποντίκια υποβλήθηκαν σε εκτομή την ημέρα 12 χωρίς προηγούμενη θεραπεία και στη συνέχεια από την ημέρα 15, τα ζώα υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τον τριπλό συνδυασμό BiTNFo, αντι-CD47 και αντι-PD1. Αυτή η μετεγχειρητική θεραπεία ανέστειλε τη μετάσταση και την παρατεταμένη επιβίωση – υποδεικνύοντας ότι ακόμη και χωρίς ενδοογκική θεραπεία, τα BiTN μπορούν να βοηθήσουν στην εξάλειψη των υπολειπόμενων καρκινικών κυττάρων και στη μείωση της συστηματικής νόσου.
Στη συνέχεια, οι ερευνητές επικεντρώνονται στη μετάφραση αυτής της νέας τεχνολογίας στην κλινική. «Για να κάνουμε την κλινική μετάφραση ευκολότερη, διερευνούμε μια στρατηγική βασισμένη σε πρωτεΐνες, στην οποία θα αναπτύξουμε μια διειδική πρωτεΐνη που μπορεί να λειτουργεί παρόμοια με το BiTN», λέει ο Jiang. Κόσμος Φυσικής. «Αυτό θα απαιτήσει κάποια τεχνολογία πρωτεϊνών/αντισωμάτων, αλλά πιθανότατα θα είναι ευκολότερο να ικανοποιηθούν οι ρυθμιστικές εγκρίσεις».
