Το γενετικό υλικό μέσα στους ιούς δεν μπορεί να επιβιώσει για πολύ χωρίς μια προστατευτική επικάλυψη πρωτεϊνών. Ωστόσο, η διαδικασία με την οποία αυτές οι πρωτεΐνες συναρμολογούνται για να ενθυλακώσουν (και επομένως να προστατεύσουν) το γονιδίωμα του ιού δεν είναι καλά κατανοητή - ειδικά για τους κοροναϊούς, οι οποίοι έχουν πολύ μεγάλα γονιδιώματα RNA. Ένα ζευγάρι ερευνητών στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Ρίβερσαϊντ των ΗΠΑ και το Εργαστήριο Υλικών της Λίμνης Songshan στην Κίνα έχουν τώρα εντοπίσει τις αλληλεπιδράσεις που παίζονται κατά τη συναρμολόγηση του SARS-CoV-2, του κορωνοϊού που προκαλεί τον COVID-19, και διερεύνησαν πώς αυτές οι αλληλεπιδράσεις οδηγούν στη συσκευασία του γονιδιώματος σε ένα νέο ιοσωμάτιο. Το έργο θα μπορούσε να βοηθήσει στο σχεδιασμό και την ανάπτυξη φαρμάκων για την καταπολέμηση αυτού και άλλων κορωνοϊών.
Το SARS-CoV-2 περιέχει τέσσερις δομικές πρωτεΐνες: φάκελος (Ε). μεμβράνη (Μ); νουκλεοκαψίδιο (Ν); και ακίδα (S). Οι πρωτεΐνες M, E και S είναι ζωτικής σημασίας για τη συναρμολόγηση και το σχηματισμό του εξωτερικού στρώματος ή του περιβλήματος του ιού, το οποίο βοηθά τον ιό να εισέλθει στα κύτταρα ξενιστές καθώς και να τον προστατεύει από βλάβες.
Συμπαγές σύμπλεγμα ριβονουκλεοπρωτεϊνών
Στη νέα δουλειά, UC-Riverside φυσικός Roya Zandi και ο πρώην μεταπτυχιακός φοιτητής της Σιγιού Λι (ο οποίος είναι τώρα μεταδιδακτορικός στη λίμνη Songhan) χρησιμοποίησε υπολογιστικά εργαλεία γνωστά ως χονδρόκοκκα μοντέλα για να προσομοιώσει πώς σχηματίζεται ο SARS-CoV-2 από αυτά τα συστατικά μέρη. Αυτά τα μοντέλα μιμούνται ιικά στοιχεία σε μεγάλες κλίμακες και παρέχουν πολύτιμες πληροφορίες για τις διαδικασίες συναρμολόγησης ιών.
Χρησιμοποιώντας αυτά τα μοντέλα, το ζεύγος υπολόγισε ότι οι πρωτεΐνες Ν συμπυκνώνουν το ιικό RNA για να σχηματίσουν ένα λεγόμενο συμπαγές σύμπλεγμα ριβονουκλεοπρωτεϊνών, το οποίο είναι ένα σύνολο μορίων που αποτελείται από πρωτεΐνη και RNA. Αυτό το συγκρότημα στη συνέχεια αλληλεπιδρά με τις πρωτεΐνες Μ που είναι ενσωματωμένες στη λιπιδική μεμβράνη. Τέλος, λαμβάνει χώρα μια διαδικασία γνωστή ως «εκβλάστηση» του συμπλέγματος ριβονουκλεοπρωτεϊνών, ολοκληρώνοντας τον σχηματισμό του ιού.
Η αλληλεπίδραση μεταξύ των πρωτεϊνών Ν είναι πολύ σημαντική
Οι ερευνητές στήριξαν το σχήμα της πρωτεΐνης Ν στο μοντέλο τους σε μια πολύ γνωστή δομή που περιγράφεται στη βιβλιογραφία. «Το RNA είναι ένα αρνητικά φορτισμένο πολυμερές και υπάρχουν πολλά θετικά φορτία στις Ν πρωτεΐνες», εξηγεί ο Zandi. «Η αλληλεπίδραση μεταξύ των θετικών φορτίων στις πρωτεΐνες Ν και των αρνητικών φορτίων στο RNA έχει ως αποτέλεσμα τη συμπύκνωση του RNA».
λέει η Ζάντι Κόσμος Φυσικής ότι οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των πρωτεϊνών Ν αποδείχθηκαν πολύ σημαντικές στη συμπύκνωση του RNA. «Δεν γνωρίζαμε για αυτό το εφέ πριν εκτελέσουμε τις προσομοιώσεις μας», προσθέτει.
Το ζευγάρι μοντελοποίησε επίσης τις πρωτεΐνες Μ με βάση τη δομή και τη λειτουργία τους όπως περιγράφεται στη βιβλιογραφία. Σχεδίασαν αυτές τις πρωτεΐνες έτσι ώστε να αλληλεπιδρούν με τις πρωτεΐνες Ν και επίσης να λυγίζουν τη μεμβράνη. «Το χονδρόκοκκο μοντέλο μας επέτρεψε να κατανοήσουμε τους μηχανισμούς ολιγομερισμού πρωτεϊνών, τη συμπύκνωση RNA από τις δομικές πρωτεΐνες και τις αλληλεπιδράσεις μεμβράνης-πρωτεΐνης, προβλέποντας τους παράγοντες που ελέγχουν το συγκρότημα του ιού», εξηγεί ο Li.
Το μικροσκόπιο σούπερ ανάλυσης αποκαλύπτει μηχανισμό αναπαραγωγής του κορωνοϊού
Στο παρελθόν, ο Zandi σημειώνει ότι η κατανόηση των παραγόντων που συμβάλλουν στη συναρμολόγηση του ιού έχει συχνά οδηγήσει σε νέες θεραπευτικές στρατηγικές. Κατά την άποψή της, τα ευρήματα από αυτή την έρευνα, η οποία αναλύεται στο περιοδικό Ιοί, θα μπορούσε παρομοίως να βοηθήσει στην παροχή των μέσων για την καταπολέμηση του SARS-CoV-2. «Ο μηχανισμός συναρμολόγησης που έχουμε ανακαλύψει θα μπορούσε να ενημερώσει τον σχεδιασμό και την ανάπτυξη μικρών μορίων που στοχεύουν τις πρωτεΐνες της ιικής δομής, τροποποιώντας τις λειτουργίες τους για να διαταράξουν την πιστότητα της διαδικασίας συναρμολόγησης», λέει.
Μακροπρόθεσμα, ο Zandi πιστεύει ότι η νέα εργασία θα μπορούσε να γίνει ακόμη και σημείο αναφοράς για πειράματα και μικροσκοπικές προσομοιώσεις όλων των ατόμων. «Αυτή τη στιγμή συνεργαζόμαστε με πειραματικές και υπολογιστικές ομάδες για το επόμενο στάδιο των ερευνών μας», αποκαλύπτει. «Τελικά, στοχεύουμε να συνδέσουμε την έρευνα πολλαπλής κλίμακας για να προωθήσουμε τη συνεχή ανάπτυξη αντιιικών φαρμάκων για τη σύλληψη των κοροναϊών στο στάδιο της συναρμολόγησής τους».
