Πρόοδος στην άσκηση Μιμούμενο χάπι

Ιάπωνες ερευνητές έχουν σημειώσει πρόοδο σε ένα χάπι άσκησης. Το χάπι άσκησης είναι ένα φάρμακο που μιμείται την επίδραση της άσκησης στους μύες και στα οστά. Θέλουν να το παρέχουν σε άτομα που είναι κλινήρης ή δεν μπορούν να ασκηθούν με άλλο τρόπο.

Το LAMZ αυξάνει τους μυς και τα οστά μιμούμενος τη σηματοδότηση ασβεστίου για να επάγει το PGC-1α. Σχηματική λειτουργία LAMZ στην αύξηση μυών και οστών. Η άσκηση αυξάνει τη συγκέντρωση ασβεστίου στα κύτταρα των μυών και των οστών, προκαλώντας σηματοδότηση ασβεστίου. Κάτω από αυτή τη σηματοδότηση, τα PGC-1α και Mef2c ενεργοποιούνται και καθοδηγούν αμοιβαία την έκφρασή τους. Μιτοχονδριογόνα, μυογονικά και οστεογονικά γονίδια επάγονται επίσης, αυξάνοντας μαζί τους μυς και τα οστά. Έτσι, το LAMZ διευκολύνει την οδό σηματοδότησης ασβεστίου και αποκαθιστά την κινητική ικανότητα.

Έχουν δημιουργήσει ένα νέο σύστημα ελέγχου φαρμάκων τριών μερών και ανακάλυψαν ένα ατμομηχανικό φάρμακο, το LAMZ. Το LAMZ ενισχύει τη μυογένεση και την οστεοβλαστογένεση μέσω της διέγερσης της σηματοδότησης ασβεστίου-PGC-1α. Μπορεί να χορηγηθεί με πολλαπλές οδούς και βελτιώνει τόσο τη μυϊκή όσο και την οστική μάζα, με αποτέλεσμα την αυξημένη ικανότητα κίνησης. Επομένως, το LAMZ έχει δυνατότητες ως θεραπευτικό φάρμακο για ασθενείς με μειωμένη κινητικότητα, όπως αυτοί με σαρκοπενία και οστεοπόρωση.

Η φαρμακευτική αγωγή είναι ασφαλέστερη από την άσκηση, αλλά δεν υπάρχουν φάρμακα που να ενισχύουν τόσο τους μυς όσο και τα οστά όταν χορηγούνται μόνα τους. Τα πολλαπλά φάρμακα αυξάνουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Συνεπώς, υπάρχει ανάγκη για μεμονωμένα φάρμακα που στοχεύουν και τους δύο ιστούς. Για το σκοπό αυτό, δημιουργήσαμε ένα νέο διαδοχικό σύστημα διαλογής φαρμάκων και προσδιορίσαμε ένα παράγωγο αμινοϊνδαζόλης, τη λοκαμιδαζόλη (LAMZ), το οποίο προάγει τόσο τη μυογένεση όσο και την οστεοβλαστογένεση ενώ καταστέλλει την οστεοκλαστογένεση. Η χορήγηση αυτού του φαρμάκου ενίσχυσε την κινητική λειτουργία, με τους μυς και τα οστά να ενισχύονται σημαντικά. Μηχανιστικά, το LAMZ επήγαγε Mef2c και PGC-1α με τρόπο που εξαρτάται από τη σηματοδότηση του ασβεστίου. Καθώς αυτή η σηματοδότηση ενεργοποιείται κατά τη σωματική άσκηση, το LAMZ μιμείται τη σωματική άσκηση. Έτσι, το LAMZ είναι ένα πολλά υποσχόμενο θεραπευτικό φάρμακο για κινητικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της σαρκοπενίας και της οστεοπόρωσης.

Η ενίσχυση των μυών και των οστών κατά τη διάρκεια της άσκησης συμπίπτει με αναβολικές αλλαγές τόσο στους μυς όσο και στα οστά (π.χ. αύξηση στον πολλαπλασιασμό και/ή διαφοροποίηση των μυοκυττάρων και των οστεοβλαστών και μείωση αυτών στους οστεοκλάστες). Αναζητώντας φάρμακα που μπορούν να υποκαταστήσουν την άσκηση, δημιουργήσαμε ένα διαδοχικό σύστημα διαλογής φαρμάκων, στο οποίο ποσοτικοποιήθηκε η διαφοροποίηση τριών σειρών κυττάρων σε μυ και οστά (μυοκύτταρα, οστεοβλάστες και οστεοκλάστες). Πρώτον, αναπτύξαμε μια νέα μέθοδο για τον ποσοτικό προσδιορισμό του πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των μυοκυττάρων. Μεταξύ 296 ενώσεων σε μια χημική βιβλιοθήκη, οκτώ βρέθηκαν να ενισχύουν τον πολλαπλασιασμό και/ή τη διαφοροποίηση των κυττάρων C2C12, μιας κυτταρικής σειράς μυοκυττάρων. Η ένωση 17b, ένα παράγωγο αμινοϊνδαζόλης που έδειξε την ισχυρότερη προαγωγή του σχηματισμού μυοσωλήνα, ενίσχυσε την έκφραση της βαριάς αλυσίδας της μυοσίνης. Αυτή η ένωση αύξησε την έκφραση των Myod1, Myog, Klf5 και Mef2c, μεταγραφικών παραγόντων που είναι γνωστό ότι επάγονται κατά τη μυογένεση και αυξάνουν τη διαφοροποίηση

Το LAMZ βελτιώνει την αδυναμία των μυών και των οστών
Για να προσδιορίσουμε εάν το LAMZ έχει αποτελεσματικότητα ως νέο θεραπευτικό φάρμακο για μειωμένη κινητικότητα, χορηγήσαμε από του στόματος το φάρμακο σε ποντίκια μοντέλου εναιωρήματος ουράς, ένα μοντέλο αχρηστίας που σχετίζεται με εκφόρτωση, στο οποίο τόσο ο μυς όσο και το οστό του οπίσθιου άκρου γίνονται εύθραυστα.27 Από του στόματος χορήγηση Το LAMZ ρύθμισε σημαντικά την έκφραση του Ppargc1a στους μύες και στα οστά. Σε ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με αυτό το φάρμακο κατά τη διάρκεια της εναιώρησης της ουράς, υπήρξε αύξηση στο πλάτος των μυϊκών ινών. Η ανάλυση Micro-CT αποκάλυψε ότι η θεραπεία με LAMZ αύξησε την οστική μάζα. Σημαντική αύξηση στους οστεοβλάστες και την οστεοειδή επιφάνεια παρατηρήθηκε σε αυτά τα ποντίκια. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στον ρυθμό σχηματισμού οστού, λόγω της αύξησης του σχηματισμού οστού από το ίδιο το εναιώρημα της ουράς. Η οστεοκλαστική οστική απορρόφηση μειώθηκε με τη θεραπεία με LAMZ σε αυτά τα ποντίκια. Η μείωση των μυών και των οστών που προκλήθηκε από το μοντέλο αχρηστίας μετριάστηκε με τη θεραπεία LAMZ