Ποσοτικοποίηση του κινδύνου ασθενειών με χρήση γονιδιωματικών: το νέο παράδειγμα

Ο Peter Donnelly είναι καθηγητής στατιστικής επιστήμης στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης και Διευθύνων Σύμβουλος του Genomics PLC, το οποίο χρησιμοποιεί μεγάλης κλίμακας ανθρώπινα γενετικά δεδομένα για να ενημερώσει την υγειονομική περίθαλψη και την ανακάλυψη φαρμάκων. Σε αυτή τη συνέντευξη, Λόρεν Ρίτσαρντσον, και a16z γενικός εταίρος Vineeta Agarwala συζητήστε την έννοια των βαθμολογιών πολυγονικού κινδύνου με και πώς αυτό μας επιτρέπει να ποσοτικοποιήσουμε πόσο η προσωπική σας γενετική διαμόρφωση, στο σύνολό της, επηρεάζει τον κίνδυνο για ασθένεια.

Διερευνούν πώς η βαθύτερη κατανόησή μας για τα γενετικά συστατικά κοινών ασθενειών, όπως ο διαβήτης, οι καρδιακές παθήσεις και ο καρκίνος, συμβάλλει στην ενδυνάμωση ενός αλλαγή από τη «φροντίδα ασθενειών» στη διαχείριση κινδύνου και την προληπτική ιατρική. Αλλά πρώτα, η συζήτηση ξεκινά με μια εξήγηση του πώς η σκέψη των γενετιστών σχετικά με τη βάση της νόσου έχει μετατοπιστεί από τις τεχνολογικές εξελίξεις που κάνουν την αλληλουχία του γονιδιώματος φθηνότερη και ταχύτερη.

Σημείωση: Αυτή η συνέντευξη δημοσιεύτηκε αρχικά ως επεισόδιο του Το Bio Eats World. Η μεταγραφή έχει υποστεί ελαφρά επεξεργασία για λόγους σαφήνειας. Μπορείτε να ακούσετε ολόκληρο το επεισόδιο εδώ.

---

PETER DONNELLY: Έτσι, γνωρίζουμε εδώ και πολύ καιρό ότι η γενετική εμπλέκεται στην ευαισθησία σε ανθρώπινες ασθένειες. Και υπάρχει ένα φάσμα ασθενειών όσον αφορά αυτό. Σε ένα άκρο του φάσματος, υπάρχουν ορισμένες ασθένειες όπου η γενετική είναι όλη η ιστορία. Εάν κληρονομήσετε σε ορισμένες περιπτώσεις μία ή δύο μεταλλαγμένες ή εσφαλμένες εκδοχές ενός γονιδίου, σίγουρα θα αρρωστήσετε. Κυστική ίνωση είναι ένα παράδειγμα, η νόσος του Huntington είναι ένα παράδειγμα. Είναι συνήθως σοβαρές ασθένειες, αλλά μεμονωμένα είναι πολύ σπάνιες. 

Στη συνέχεια, στο άλλο άκρο του φάσματος βρίσκονται όλες οι κοινές χρόνιες ασθένειες, όλοι οι συνήθεις καρκίνοι όπου υπάρχουν άλλοι παράγοντες κινδύνου που συχνά σχετίζονται με τον τρόπο ζωής μας ή το περιβάλλον μας. Για αυτές τις ασθένειες, τα τελευταία 20 περίπου χρόνια, υπήρξε μια έκρηξη στις γνώσεις μας και στην κατανόησή μας για το πώς παίζει ρόλο η γενετική. Έχουμε μάθει ότι πολλά, πολλά μέρη του γονιδιώματός μας διαδραματίζουν τον κίνδυνο για αυτές τις ασθένειες, αλλά με μικρούς τρόπους. Δεν είναι ότι υπάρχει ένα μόνο γονίδιο για καρδιακές παθήσεις ή ένα μόνο γονίδιο για διαβήτης. Αντίθετα, χιλιάδες, ή δεκάδες χιλιάδες, ή ίσως ακόμη και εκατοντάδες χιλιάδες θέσεις στο γονιδίωμά μας επηρεάζουν τον κίνδυνο για μια συγκεκριμένη ασθένεια. 

VINEETA AGARWALA: Λοιπόν, ένα οπτικό που μου αρέσει να χρησιμοποιώ όταν εξηγώ αυτήν την έννοια είναι ένας χαρακτήρας βιντεοπαιχνιδιού που διασχίζει το γονιδίωμα και έχει μαζί του μια μαξιλαροθήκη. Και κάθε φορά που χτυπά μια παραλλαγή τοποθεσίας όπου θα μπορούσατε να έχετε, ας πούμε ένα Α ή ένα Τ, μερικές φορές το Α θα είναι ένας παράγοντας κινδύνου. Και έτσι αυτός παίρνει μια πέτρα και την βάζει στη μαξιλαροθήκη του και μετά συνεχίζει να βαδίζει σε όλο το γονιδίωμα. Κάθε φορά που συναντάτε μια περιοχή κινδύνου, σηκώνετε μια [πέτρα] και περπατάτε σε ολόκληρο το γονιδίωμα με αυτόν τον τρόπο. 

Στο τέλος, η μαξιλαροθήκη κάθε ασθενούς, αν θέλετε, είναι γεμάτη με διαφορετικό φορτίο λίθων γενετικού κινδύνου. Αλλά αν κοιτάξετε τον πληθυσμό, όλοι μοιραζόμαστε πολλές από τις ίδιες πέτρες στον σάκο κινδύνου μας. Και έτσι έχουμε πολλές κοινές επικαλύψεις στους παράγοντες κινδύνου και τις οδούς με τις οποίες φτάνουμε σε μια συγκεκριμένη έκβαση ασθένειας όπως ο διαβήτης, αλλά όλοι έχουμε διαφορετικές ποσότητες και διαφορετικά μείγματα και μείγματα αυτού του προφίλ κινδύνου.

Εκ των υστέρων, είναι πραγματικά δύσκολο να εξηγηθεί μια τόσο κοινή ασθένεια με μια πολύ μεγάλη συλλογή από σπάνιες μεταλλάξεις.

PETER: Είναι μια πολύ χρήσιμη οπτική, νομίζω, Vineeta. Τα δύο πράγματα που θα προσθέσω σε αυτό είναι ότι πιθανώς σκεφτόμαστε κόκκους άμμου ή βότσαλα επειδή είναι πάρα πολλοί από αυτούς.

ΒΙΝΕΤΑ: Ναι. Γιατί υπάρχουν εκατομμύρια.

PETER: Και το άλλο που πρέπει να πούμε είναι ότι μερικές φορές ο μικρός χαρακτήρας βιντεοπαιχνιδιών έφτανε σε μια παραλλαγή που στην πραγματικότητα μειωμένο κίνδυνο, έτσι θα έβγαζαν ένα βότσαλο. Έτσι, μερικοί από εμάς θα έχουν μεγαλύτερη επιβάρυνση για τη συγκεκριμένη ασθένεια, επειδή έχουμε μάλλον περισσότερες από αυτές τις παραλλαγές που έχουν μια μικρή αύξηση στην επίδραση από αυτές που μειώνονται, και μερικοί από εμάς θα έχουν χαμηλό βάρος για αυτήν την ασθένεια επειδή Έχουμε μάλλον περισσότερα από αυτά που μειώνουν τον κίνδυνο, οπότε [φθάνουμε] να βγάλουμε τα βότσαλα από το σάκο.

ΒΙΝΕΤΑ: Αλλά ουσιαστικά για όσους από εμάς καταλήγουμε με διαβήτη, στην πραγματικότητα η πλειονότητα των παραγόντων κινδύνου μας είναι πιθανό να βρεθούν στα σακιά άλλων ανθρώπων. Και αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο αν ο Peter και εγώ έχουμε και οι δύο διαβήτη, είναι ακόμα πιθανό να ανταποκριθούμε στα ίδια φάρμακα, κάτι που από κλινική άποψη είναι εξαιρετικό.

LAUREN RICHARDSON: Καταλαβαίνω. Έτσι, είναι η κοινότητα αυτών των παραλλαγών και ο κοινός τρόπος με τον οποίο τις συσσωρεύουμε που οδηγεί στο να μπορέσουμε να αντιμετωπίσουμε μια ασθένεια μέσω μιας συγκεκριμένης οδού και να είναι αποτελεσματική.

Κάποιος κοιτάζει πίσω κάπως με θλίψη εκείνες τις μέρες γιατί υπάρχουν τώρα σχεδόν 100,000 παραλλαγές σε διαφορετικά σημεία στο γονιδίωμά μας που μεμονωμένα συνδέονται με κίνδυνο.

ΠΕΤΡΟΣ: Είναι πολύ καλό σημείο. Όλες οι παραλλαγές που συμβάλλουν σε κινδύνους, είναι όλες μεμονωμένα κοινές. Ξέρετε, μιλάμε για ένα Α ή ένα Τ σε κάποια θέση στο γονιδίωμα, και ίσως το 30% [των ανθρώπων] έχουν το Α και το 70% το Τ. Άρα, είναι και τα δύο ευρέως διαδεδομένα στον πληθυσμό. Δεν είναι σαν το άλλο άκρο του φάσματος όπου υπάρχουν πολύ σπάνιες παραλλαγές που έχουν τεράστιο αντίκτυπο σε ένα άτομο. Αυτές είναι κοινές παραλλαγές που έχουν μικρό αντίκτυπο.

Προχωρώντας πέρα ​​από μια παραλλαγή, μια ασθένεια

ΒΙΝΕΤΑ: Νομίζω ότι αξίζει να σημειωθεί ότι όλη αυτή η υπόθεση ότι είναι στην πραγματικότητα κοινές παραλλαγές που εξηγούν το μεγαλύτερο μέρος της κοινής ασθένειας ακούγεται προφανής τώρα αλλά ήταν αρκετά αμφιλεγόμενο ακόμη και πριν από μερικές δεκαετίες. Οι άνθρωποι ήταν πεπεισμένοι ότι μόνο σπάνιες μεταλλάξεις ασθενειών θα μπορούσαν να προκαλέσουν αρκετά μεγάλα αποτελέσματα για να προκαλέσουν ασθένεια. Η σκέψη ήταν ότι οι μεταλλάξεις που προκαλούν ασθένειες θα έπρεπε να επιλέγονται έναντι της εξελικτικής διαδικασίας και επομένως θα πρέπει να είναι σπάνιες στον πληθυσμό. Έτσι, όταν εξετάζουμε μια ασθένεια όπως ο διαβήτης ή η καρδιοπάθεια, ξέρετε, θεέ μου, καλύτερα να μπορούμε να βρούμε μια μεγάλη συλλογή από σπάνιες μεταλλάξεις που μεμονωμένα προκαλούν ασθένεια σε διαφορετικούς ανθρώπους.

Εκ των υστέρων, είναι πραγματικά δύσκολο να εξηγηθεί μια τόσο κοινή ασθένεια με μια πολύ μεγάλη συλλογή από σπάνιες μεταλλάξεις. Αντίθετα, μάθαμε τώρα μέσω μιας σειράς μεγάλων στατιστικών μελετών ότι εμπλέκονται τόσες πολλές τοποθεσίες του γονιδιώματος, αλλά ήταν ένα πραγματικά σημαντικό βήμα προς τα εμπρός που βασίστηκε σε δεδομένα.

ΠΕΤΡΟΣ: Ναι. Οι άνθρωποι προσπαθούν να εντοπίσουν τις γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με τον κίνδυνο για κοινές ασθένειες εδώ και 15 ή 20 χρόνια. Και [δεν έχουμε βρει πολλά], εκτός από ορισμένα γονίδια που εμπλέκονται στη λειτουργία του ανοσοποιητικού ή ίσως μια χούφτα παραδείγματα μεμονωμένων γενετικών παραλλαγών που επηρέασαν τον κίνδυνο για κοινές ασθένειες. 

Στη συνέχεια μπορέσαμε να κάνουμε μελέτες διαφορετικού τύπου και σε διαφορετική κλίμακα, τις λεγόμενες μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα. [Αυτά είναι που] κοιτάτε έναν μεγάλο αριθμό ανθρώπων που έχουν τη νόσο και έναν μεγάλο αριθμό ανθρώπων που δεν έχουν, και τους μετράτε, ας πούμε, σε μισό εκατομμύριο θέσεις στο γονιδίωμά τους. Απλώς αναζητάτε μέρη μεταξύ αυτών των μισών εκατομμυρίων που διαφέρουν ως προς τη συχνότητα μεταξύ των ασθενών και των υγιών ανθρώπων, επειδή εάν μια από αυτές τις παραλλαγές είναι πιο πιθανό να αρρωστήσει κάποιον – να αναπτύξει, ας πούμε, καρδιακή νόσο στο παράδειγμά μας– τότε Θα είναι πιο συχνή σε άτομα με καρδιακές παθήσεις.

Γνωρίζουμε εδώ και πολύ καιρό ότι η γενετική είναι μέρος του κινδύνου. Έχουμε τώρα έναν τρόπο να το ποσοτικοποιήσουμε και μπορούμε να μετρήσουμε τον αντίκτυπο.

Έτσι μπορέσαμε να τα κάνουμε σε κλίμακα για πρώτη φορά πριν από περίπου 15 χρόνια. Ήταν μια εξαιρετική περίοδος στον τομέα γιατί, έχοντας προσπαθήσει για πολλά χρόνια και δεν καταλήξαμε σχεδόν πουθενά, ξαφνικά βρήκαμε περίπου 15 ή 20 παραλλαγές για 7 κοινές ασθένειες. Κάποιος κοιτάζει πίσω κάπως με θλίψη εκείνες τις μέρες γιατί υπάρχουν τώρα σχεδόν 100,000 παραλλαγές σε διαφορετικά σημεία στο γονιδίωμά μας που μεμονωμένα συνδέονται με κίνδυνο. Αλλά τις πρώτες μέρες, αφού δεν φτάσαμε πουθενά, ξαφνικά καταφέραμε να τα βρούμε, και όπως έλεγε ο Vineeta, είναι κοινές παραλλαγές.

ΒΙΝΕΤΑ: Τώρα γνωρίζουμε από αυτές τις μελέτες το μέγεθος του βότσαλου σε κάθε θέση, επειδή αυτές οι μελέτες μας λένε ποια είναι η επίδραση της ύπαρξης μιας συγκεκριμένης μετάλλαξης στον κίνδυνο για μια συγκεκριμένη ασθένεια. Λοιπόν, τώρα, σχολιάσαμε αυτές τις εκατοντάδες χιλιάδες τοποθεσίες με ακριβώς το βάρος της πέτρας που θα σηκώνατε αν κάνατε την πορεία του γονιδιώματος για την οποία μιλήσαμε.

LAUREN: Ναι. Είναι απλώς ένας διαφορετικός τρόπος σκέψης για τις παραλλαγές σε αντίθεση με το να λέμε, «Αυτή είναι η μόνη παραλλαγή που προκαλεί ασθένεια». Προσθέτει στη σωρευτική μας γνώση για το πώς, ξέρετε, ένας μεγάλος αριθμός παραλλαγών συμβάλλουν στον κίνδυνο της νόσου μας. 

Το σχήμα της σύγχρονης κλινικής γενετικής

LAUREN: Τώρα που μιλήσαμε για το πόσο περίπλοκη και δύσκολη είναι η αποκάλυψη της ανθρώπινης γενετικής, ας μιλήσουμε για το τι έχουμε για γενετικές εξετάσεις στην κλινική και για τι χρησιμοποιούνται σήμερα.

PETER: Έτσι, οι γενετικές δοκιμές σήμερα αφορούν το τέλος του φάσματος όπου υπάρχουν γενετικές παραλλαγές που έχουν πολύ μεγάλα αποτελέσματα. Υπάρχουν περιπτώσεις όπου γνωρίζουμε ότι υπάρχουν συγκεκριμένα γονίδια ή συγκεκριμένες παραλλαγές που έχουν μεγάλο αντίκτυπο στον κίνδυνο ενός ατόμου. Αυτές είναι είτε περιπτώσεις όπου κάποιος είναι ήδη πραγματικά άρρωστος και προσπαθούμε να βρούμε τι το προκαλεί, είτε περιπτώσεις όπου το οικογενειακό ιστορικό ασθένειας υποδηλώνει ότι μπορεί να υπάρχει μία από αυτές τις μεταλλάξεις που έχει μεγάλη επίδραση σε μια οικογένεια, γι' αυτό προσπαθούμε και ελέγξτε το γονίδιο σε ένα συγκεκριμένο άτομο για να κατανοήσετε καλύτερα τον κίνδυνο. 

Ένα παράδειγμα θα ήταν η δοκιμή των γονιδίων BRCA1 ή BRCA2, όπου ένας συγκεκριμένος τύπος μετάλλαξης έχει μεγάλο αντίκτυπο στον κίνδυνο μιας γυναίκας για καρκίνο του μαστού. Ο κίνδυνος για μια μέση γυναίκα είναι λίγο πάνω από 10% στη διάρκεια της ζωής, αλλά με μια μετάλλαξη BRCA, μπορεί να είναι 50%, 60% ή ακόμα και 80% κίνδυνος για τη ζωή. Έτσι, υπάρχουν πολλά παραδείγματα όπου γνωρίζουμε ότι υπάρχουν γονίδια όπου οι μεταλλάξεις έχουν μεγάλο αντίκτυπο και οι περισσότερες τρέχουσες γενετικές δοκιμές γίνονται γύρω από αυτά.

VINEETA: Θα έλεγα ότι αυτό γεννιέται ακόμη και στην κλινική πορεία της κλινικής γενετικής σήμερα. Σίγουρα στις ΗΠΑ, η εκπαίδευση στην κλινική γενετική είναι ουσιαστικά μια περιήγηση σε κλινικές πολύ σπάνιων ασθενειών όπου είναι μικρά παιδιά με αναπτυξιακές διαταραχές, είναι ασθενείς με κληρονομικές σπάνιες καρδιομυοπάθειες. 

Αυτό είναι το επίκεντρο γιατί εκεί είμαστε άνετοι χρησιμοποιώντας γενετικές δοκιμές στην κλινική πρακτική σήμερα. Δεν είναι κοινό νόσημα, παρόλο που τώρα καταλαβαίνουμε ότι ίσως πάνω από το ήμισυ του κινδύνου για πολλές κοινές ασθένειες είναι στην πραγματικότητα κληρονομικό, αλλά δεν ταιριάζει με το αρχικό καλούπι μιας παραλλαγής, μιας ασθένειας.

Τώρα, σε μια λογική εκδοχή του κόσμου, αν γνωρίζαμε αυτά τα σκορ, θα κάναμε κάτι πολύ διαφορετικό.

LAUREN: Σωστά. Έτσι, αυτό για το οποίο χρησιμοποιούμε τις γενετικές δοκιμές για σήμερα είναι να αναζητούμε σπάνιες μεταλλάξεις που προκαλούν μεγάλη επίδραση, αλλά αυτό δεν είναι το μεγαλύτερο μέρος του τρόπου με τον οποίο η γενετική επηρεάζει τον κίνδυνο ασθένειας. Αντίθετα, είναι αυτή η συνένωση κοινών παραλλαγών που αθροιστικά επηρεάζουν τον κίνδυνο της νόσου μας. Λοιπόν, πώς σκεφτόμαστε τώρα να τσακωθούμε και να επιλύσουμε αυτήν την πολυπλοκότητα της ανθρώπινης γενετικής σε πληροφορίες που μπορούν να γίνουν πράξη για ασθενείς και γιατρούς;

PETER: Γνωρίζουμε εδώ και πολύ καιρό ότι η γενετική είναι μέρος του κινδύνου. Έχουμε τώρα έναν τρόπο να το ποσοτικοποιήσουμε και μπορούμε να μετρήσουμε τον αντίκτυπο. Έτσι, στην αναλογία με κάποιον που περπατά μαζί με ένα σάκο μαζεύοντας βότσαλα ή κομμάτια άμμου, μπορούμε να πούμε πού είναι οι θέσεις που έχουν σημασία, πόσο μεγάλο είναι το βότσαλο που προσθέτετε ή βγάζετε από το σάκο και ότι θα καταλήγουν με ένα σάκο συγκεκριμένου βάρους. Τα αριθμητικά πράγματα ονομάζουμε βαθμολογία πολυγονικού κινδύνου. Απλώς αθροίζει αποτελεσματικά τα αποτελέσματα αυτών των περίπου εκατομμυρίων θέσεων στο γονιδίωμα.

ΒΙΝΕΤΑ: Ένα σταθμισμένο άθροισμα.

ΠΕΤΡΟΣ: Ναι. Για ένα άτομο, για μια συγκεκριμένη ασθένεια, μπορείτε να πάρετε τη βαθμολογία πολυγονικού κινδύνου. Εάν το κάναμε αυτό για πολλά άτομα σε έναν πληθυσμό, παίρνουμε μια σειρά βαθμολογιών. Μερικά από τα άτομα θα ήταν στο υψηλό επίπεδο, επειδή απλώς τυχαίνει να λαμβάνουν περισσότερες από τις παραλλαγές που αυξάνουν τον κίνδυνο, και μερικά θα ήταν στο χαμηλό επίπεδο. 

Μόνο τα τελευταία δύο χρόνια είχαμε τη δυνατότητα να ανιχνεύσουμε αρκετές από αυτές τις παραλλαγές για να μάθουμε ποιες είναι και να εξετάσουμε τον αντίκτυπο αυτών των βαθμολογιών σε μεγάλες κοόρτες και να πούμε, «Εντάξει. Ας υποθέσουμε ότι ξέρω πού βρίσκεστε σε αυτό το εύρος βαθμολογιών, πόση διαφορά έχει για αυτήν την ασθένεια;» Αποδεικνύεται ότι κάνει μεγάλη διαφορά. Εάν παίρνετε καρκίνο του μαστού, για παράδειγμα, παραμερίζοντας τα γονίδια BRCA όπου οι μεταλλάξεις έχουν μεγάλο αντίκτυπο σε μια γυναίκα. Εάν υπολογίσετε αυτή τη βαθμολογία πολυγονιδιακού κινδύνου, μια γυναίκα στη μέση της κατανομής θα είχε κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού κατά τη διάρκεια της ζωής της ίσως 10% ή 11%.

Στην κλινική ιατρική, στρωματοποιούμε ήδη τους ασθενείς με βάση τον κίνδυνο χρησιμοποιώντας διαφορετικά εργαλεία, αλλά δεν είχαμε καλό τρόπο να προσθέσουμε το γενετικό στοιχείο στις βαθμολογίες που ήδη χρησιμοποιούμε. Και τώρα έχουμε αυτόν τον τρόπο.

Οι γυναίκες στο κορυφαίο ποσοστό για αυτή τη βαθμολογία, εκείνες που έχουν μάλλον περισσότερες από τις μη χρήσιμες παραλλαγές για τον καρκίνο του μαστού, ο κίνδυνος για τη ζωή τους είναι περισσότερο από 35%, επομένως διατρέχουν περίπου τριπλάσιο κίνδυνο σε σύγκριση με τον μέσο όρο. Από την άλλη κατεύθυνση, οι γυναίκες στο χαμηλότερο ποσοστό έχουν κίνδυνο ζωής που είναι περίπου 3%. Έτσι, υπάρχουν πολύ μεγάλες διαφορές μεταξύ διαφορετικών γυναικών. 

Μπορείς να το δεις διαφορετικά και να το δεις από την άποψη της ηλικίας. Μια γυναίκα που ανήκει στο κορυφαίο ποσοστό έχει τον ίδιο κίνδυνο καρκίνου του μαστού στις αρχές της δεκαετίας των 40, όπως μια τυπική γυναίκα στις αρχές έως τα μέσα της δεκαετίας του '50. Στο Ηνωμένο Βασίλειο, προσφέρουμε προσυμπτωματικό έλεγχο σε όλες τις γυναίκες για καρκίνο του μαστού με μαστογραφία σε ηλικία 50 ετών.

Τώρα, σε μια λογική εκδοχή του κόσμου, αν γνωρίζαμε αυτά τα σκορ, θα κάναμε κάτι πολύ διαφορετικό.

Θα επιλέγαμε τις γυναίκες που βρίσκονται σε επίπεδο κινδύνου [50 ετών] όταν είναι 40 ετών και θα τις εξετάζαμε νωρίτερα και πιθανώς πιο συχνά. Για τις γυναίκες που διατρέχουν χαμηλότερο κίνδυνο, πιθανότατα θα κάναμε προληπτικό έλεγχο λίγο λιγότερο συχνά και θα ξεκινούσαμε τον έλεγχο αργότερα. Μπορούμε να το κάνουμε αυτό για πολλές, πολλές ασθένειες τώρα. Έχουμε το ευκαιρία να δοκιμάσετε και να το χρησιμοποιήσετε σε άτομα που είναι επί του παρόντος υγιή για να κατανοήσουν τον κίνδυνο που αντιμετωπίζουν για τα επόμενα 10 ή 15 ή 20 χρόνια. 

Μπορούμε να βρούμε πώς να αντιδράσουμε σε αυτό, όπως να αλλάξουμε τον τρόπο με τον οποίο εξετάζουμε, κάτι που θα ήταν φυσικό για ορισμένους από τους καρκίνους, για να μας δώσει την ευκαιρία να κολλήσουμε ασθένεια πολύ νωρίτερα όταν τα αποτελέσματα είναι καλύτερα. Ή μπορούμε να λάβουμε στοχευμένες θεραπευτικές παρεμβάσεις, στατίνες για καρδιακές παθήσεις, για παράδειγμα, και να στοχεύσουμε αυτές στα σωστά άτομα πιο αποτελεσματικά από ό,τι μπορούμε σήμερα. Ή, τα ίδια τα άτομα κατανοούν τον κίνδυνο και επεξεργάζονται, με τη βοήθεια των γιατρών τους, τι είδους αλλαγές πρέπει να κάνουν στον τρόπο ζωής ή τη διατροφή τους για να μειώσουν τον κίνδυνο για μία ή δύο ασθένειες για τις οποίες τυχαίνει να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο.

Ενσωμάτωση βαθμολογιών πολυγονιδιακού κινδύνου στην υγειονομική περίθαλψη

ΒΙΝΕΤΑ: Ο Πίτερ ανέφερε την ιδέα των παρτιτούρων. Μόλις απομακρυνθεί από τη γενετική για ένα δευτερόλεπτο, οι κλινικοί γιατροί λατρεύουν τις βαθμολογίες. Κάθε γιατρός έχει πολλές εφαρμογές στο τηλέφωνό του κατασκευασμένες ρητά για τον υπολογισμό των βαθμολογιών για να χωρίσει τους ασθενείς σε διαφορετικές ομάδες. Απλώς δεν έχουμε συνηθίσει να χρησιμοποιούμε γενετικά δεδομένα σε αυτές τις βαθμολογίες. 

Έτσι, ο Πέτρος ανέφερε την καρδιολογία. Κάθε γιατρός πρωτοβάθμιας περίθαλψης και καρδιολόγος είναι εξοικειωμένος με το Σκορ κινδύνου Framingham. Αυτή είναι μια βαθμολογία που βασίζεται σε κλινικούς παράγοντες κινδύνου και προβλέπει τον 10ετή κίνδυνο ενός ασθενούς να αναπτύξει στεφανιαία νόσο. Η βαθμολογία βασίζεται στην ηλικία, το φύλο, τα επίπεδα χοληστερόλης, την αρτηριακή πίεση, το ιστορικό καπνίσματος. Με βάση αυτό, παράγει έναν κατά προσέγγιση κίνδυνο για το πόσο πιθανό είναι ο ασθενής να αναπτύξει στεφανιαία νόσο. Και με βάση ορισμένες ομολογουμένως αυθαίρετες αποκοπές, αποφασίζουμε αν θα χορηγήσουμε ή όχι στους ασθενείς στατίνες και ασπιρίνη για να ρυθμίσουμε αυτόν τον κίνδυνο στεφανιαίας νόσου, σωστά; 

Υπάρχει ένα κοινό αστείο ότι αν και αναφερόμαστε σε αυτό που κάνουμε αυτήν τη στιγμή ως υγειονομική περίθαλψη σε πολλά μέρη του κόσμου, τόσο στο Ηνωμένο Βασίλειο όσο και στις ΗΠΑ, είναι πραγματικά νοσηλεία.

Υπάρχει λοιπόν ένα παράδειγμα ατελούς βαθμολογίας που ήδη χρησιμοποιούμε ευρέως στην πράξη για τη διαστρωμάτωση των ασθενών με βάση τον κίνδυνο να αναπτύξουν μια συγκεκριμένη ασθένεια στο μέλλον. Επομένως, τώρα εφαρμόζουμε αυτήν τη βαθμολογία, αλλά δεν περιλαμβάνει όλες τις γενετικές πληροφορίες για τις οποίες ο Peter μιλάει για χρήση σε μια βαθμολογία πολυγονιδιακού κινδύνου. Μόλις τώρα είχαμε αρκετά δεδομένα σε όλο το γονιδίωμα για να μπορέσουμε να φέρουμε τη γενετική στην εικόνα, αλλά μας αρέσουν οι βαθμολογίες. Μας αρέσει να τα υπολογίζουμε και μας αρέσει να λέμε στους ασθενείς τις βαθμολογίες τους και μας αρέσει να παίρνουμε αποφάσεις με βάση τις βαθμολογίες.

ΠΕΤΡΟΣ: Αυτό ακριβώς είναι, νομίζω. Στην κλινική ιατρική, στρωματοποιούμε ήδη τους ασθενείς με βάση τον κίνδυνο χρησιμοποιώντας διαφορετικά εργαλεία, αλλά δεν είχαμε καλό τρόπο να προσθέσουμε το γενετικό στοιχείο στις βαθμολογίες που ήδη χρησιμοποιούμε. Και τώρα έχουμε αυτόν τον τρόπο.

LAUREN: Γνωρίζουμε αρκετά για τις παραλλαγές; Έχουμε χαρακτηρίσει όλες τις παραλλαγές ή αυτό είναι κάτι που θα συνεχίσει να εξελίσσεται καθώς συνεχίζουμε την αλληλουχία περισσότερων γονιδιωμάτων;

PETER: Είμαι στατιστικολόγος από εκπαίδευση και δεν θα με καταφέρεις ποτέ να πω ότι περισσότερα δεδομένα θα μας κάνουν χειρότερα. Επομένως, θα συνεχίσουμε να βελτιωνόμαστε καθώς λαμβάνουμε όλο και περισσότερα δεδομένα. Αλλά υπάρχουν ορισμένες ασθένειες τώρα όπου γνωρίζουμε ήδη αρκετά ώστε να μπορούμε να κάνουμε ουσιαστικές προβλέψεις κινδύνου. Στην εταιρεία μας, Genomics PLC, για παράδειγμα, έχουμε βαθμολογίες πολυγονιδιακού κινδύνου για περισσότερες από 45 ασθένειες όπου πιστεύουμε ότι μπορείτε να συνεισφέρετε ουσιαστικά στην κατανόηση του κινδύνου. Σε πολλές περιπτώσεις, η γενετική θα είναι ένα μέρος του κινδύνου. Η Vineeta μίλησε για τη στεφανιαία νόσο όπου ήδη συνδυάζουμε αρτηριακή πίεση και ΔΜΣ και ηλικία και φύλο και ιστορικό καπνίσματος και ούτω καθεξής. Οπότε φυσικά θα θέλαμε να τα συνδυάσουμε. 

Αλλά ένα πράγμα που έχει η γενετική είναι ότι επειδή αυτές οι βαθμολογίες κινδύνου ουσιαστικά δεν αλλάζουν κατά τη διάρκεια της ζωής μας, μπορούμε να τις χρησιμοποιήσουμε σε νεότερα άτομα. Έτσι, σε καρδιακές παθήσεις, αρτηριακή πίεση, ΔΜΣ, επίπεδα χοληστερόλης και ούτω καθεξής, κάπως περιμένουμε μέχρι το σώμα να αρχίσει να τρίζει και να δείχνει σημάδια προβλημάτων, και μετά λέμε: «Ω. Κρίκι, καλύτερα να κάνουμε κάτι εδώ. Οι στατίνες και η ασπιρίνη και ούτω καθεξής». Αυτό μας δίνει την ευκαιρία να το κάνουμε αυτό πολύ νωρίτερα στη ζωή μας για να μπορούμε να γνωρίζουμε ποιος θα κινδυνεύσει σε 20 ή και 30 χρόνια και να σκεφτούμε να κάνουμε αυτές τις παρεμβάσεις ακόμη νωρίτερα από ό,τι θα κάναμε διαφορετικά. Έτσι, έχει μεγάλα πλεονεκτήματα με αυτόν τον τρόπο.

LAUREN: Έτσι, θα ξέρετε ποιος είναι ο κίνδυνος σας όταν είστε νέοι. Ενώ οι άλλοι παράγοντες κινδύνου, όπως τα επίπεδα χοληστερόλης σας, πρέπει να περιμένουν έως ότου βασικά εκδηλώσετε ήδη την ασθένεια. Αντιδράτε σε μια κατάσταση που έχει ήδη εμφανιστεί σε αντίθεση με το να σας παρέχουμε έναν μηχανισμό για προληπτική φροντίδα.

ΠΕΤΡΟΣ: Ακριβώς.

VINEETA: Νομίζω ότι είναι μια πολύ ενδιαφέρουσα στιγμή για να κυκλοφορήσει στο διαδίκτυο, όπως είναι και τα ψηφιακά προϊόντα υγείας που απευθύνονται στους καταναλωτές απογειώνεται, σωστά? Φανταστείτε ότι γνωρίζατε στην ηλικία των 18 ότι ο κίνδυνος για στεφανιαία νόσο ήταν στο κορυφαίο 5 εκατοστημόριο του πληθυσμού. Ίσως ανεξάρτητα από την απουσία καπνίσματος και πολλές άλλες αποφάσεις που παίρνατε, αυτό είναι ακριβώς το βάρος κινδύνου που σας επιβαρύνθηκε. Πόσο κίνητρο θα μπορούσε να είναι αυτό για την ενθάρρυνση ενός υγιεινού τρόπου ζωής, υγιεινής διατροφής και ενδεχομένως φαρμακολογικών παρεμβάσεων, όπως ανέφερε ο Peter; Τέλος, χτίζουμε, παράλληλα με την ιστορία της γενετικής, έναν ολόκληρο κόσμο ψηφιακής υγείας, εφαρμογών, πλατφορμών αφοσίωσης και δομών κινήτρων για τους ασθενείς να συμμετέχουν σε αυτή τη φροντίδα και να μάθουν για τον κίνδυνο τους και να προσπαθήσουν πραγματικά να κινήσουν τη βελόνα σε αυτήν.

Σχεδόν κάθε εργασία που έγραψα, κάθε ομιλία που έδωσα, κάθε αίτηση επιχορήγησης, θα έλεγα στην αρχή και στο τέλος, αυτό το υλικό είναι πραγματικά ενδιαφέρον και θα έχει αντίκτυπο στους ασθενείς. Αλλά ενώ το συζητούσαμε, απλά δεν συνέβαινε.

PETER: Νομίζω ότι μια πολύ ενδιαφέρουσα οπτική γωνία είναι αν το δεις από την σκοπιά του ατόμου. Λοιπόν, έχουμε αυτές τις βαθμολογίες, ή όπως θέλετε να το σκεφτείτε η τσάντα σας γεμάτη βότσαλα, και έχετε μια διαφορετική τσάντα για διαφορετικές ασθένειες. Εάν πάρετε κάποιο από αυτά, η πιθανότητα ένα συγκεκριμένο άτομο να βρίσκεται στο κορυφαίο ποσοστό [του κινδύνου] είναι χαμηλή. Είναι κυριολεκτικά ένα ποσοστό, αλλά σε 40 ασθένειες ή 50 ασθένειες, και σε αυτό το σημείο βρισκόμαστε τώρα, θα είστε στην κατηγορία υψηλού κινδύνου για μερικές από αυτές. 

Έτσι, εάν το σκεφτείτε από το άτομο ή τους παρόχους υγειονομικής περίθαλψης, σας δίνει έναν τρόπο να γνωρίζετε ποια είναι τα δύο ή τρία πράγματα όπου ο αστερισμός των εκατομμυρίων γενετικών παραλλαγών που τυχαίνει να έχουν κληρονομήσει τους καθιστούν έναν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο. Αυτό θα είναι διαφορετικό για διαφορετικούς ανθρώπους και έχουμε την ευκαιρία να μάθουμε τι είναι.

LAUREN: Αυτή είναι μια τεράστια αλλαγή.

ΠΕΤΡΟΣ: Είναι μια τεράστια αλλαγή. Υπάρχει ένα κοινό αστείο ότι αν και αναφερόμαστε σε αυτό που κάνουμε αυτήν τη στιγμή ως υγειονομική περίθαλψη σε πολλά μέρη του κόσμου, τόσο στο Ηνωμένο Βασίλειο όσο και στις ΗΠΑ, είναι πραγματικά νοσηλεία. Περιμένουμε να αρρωστήσουν οι άνθρωποι και μετά προσπαθούμε να λύσουμε το πρόβλημα. 

Αυτές οι προσεγγίσεις μας επιτρέπουν ένα εντελώς νέο παράδειγμα, το οποίο έχει ονομαστεί γονιδιωματική πρόληψη. Νομίζω ότι θα είναι μια αλλαγή παραδείγματος στον τρόπο με τον οποίο κάνουμε τη διαχείριση της υγείας του πληθυσμού, επειδή μας επιτρέπει να κάνουμε αυτήν την πρόβλεψη πολύ καλύτερα, και στη συνέχεια όλα έχουν να κάνουν με τη διαστρωμάτωση. Πρόκειται για τη διαστρωμάτωση των σωστών ειδών θεραπειών, παρεμβάσεων ή προσυμπτωματικού ελέγχου στα άτομα που διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο για αυτές τις καταστάσεις.

ΒΙΝΕΤΑ: Είναι επίσης μια αλλαγή παραδείγματος στον τρόπο με τον οποίο σκεφτήκαμε ιστορικά τις γενετικές δοκιμές, επειδή ιστορικά σκεφτήκαμε να κάνουμε τεστ για κάθε ασθένεια και ήταν δύσκολο να υπολογιστεί. Λοιπόν, τι θα κάνετε; Θα κάνετε ξεχωριστό τεστ για διαβήτη; Θα κάνετε ένα ειδικό τεστ για ένα σύνολο παραλλαγών που σχετίζονται μόνο με τη στεφανιαία νόσο; Και τότε θα συνεχίσει να αυξάνεται ο αριθμός των παραλλαγών που σχετίζονται με καθεμία από αυτές τις ασθένειες; Και έτσι, η αλλαγή παραδείγματος εκεί είναι ότι είναι ένα τεστ που σας δίνει πρόσβαση στη γνώση σχετικά με τον γενετικό σας κίνδυνο για ίσως εκατοντάδες διαφορετικές ασθένειες.

Πώς να βελτιώσετε τις βαθμολογίες πολυγονιδιακού κινδύνου

LAUREN: Είναι τόσο δυνατό. Φαίνεται σαν μια πραγματική αλλαγή στον τρόπο με τον οποίο σκεφτόμαστε την προληπτική φροντίδα, πώς σκεφτόμαστε την παροχή φροντίδας, πώς σκεφτόμαστε τη διατήρηση της υγείας σε αντίθεση με την ανταπόκριση στις ασθένειες. Τι πρέπει λοιπόν να κάνουμε για να βελτιώσουμε τις βαθμολογίες πολυγονιδιακού κινδύνου;

VINEETA: Νομίζω ότι η ποικιλομορφία στα γενετικά δεδομένα είναι ένα μέρος όπου το πεδίο χρειάζεται ακόμα να σημειώσει πρόοδο. Πολύ από τις καλύτερες μεγαλύτερες μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα που έχουν γίνει μέχρι σήμερα, πραγματοποιήθηκαν σε πληθυσμούς του Καυκάσου και ως εκ τούτου, δεν ξέρουμε είναι βέβαιο εάν αυτές οι βαθμολογίες πολυγονιδιακού κινδύνου που προέρχονται από αυτές τις μελέτες και αυτοί οι πληθυσμοί θα είναι οι καλύτερες δυνατές βαθμολογίες για ασθενείς άλλης εθνότητας και άλλου γενετικού υπόβαθρου. Γνωρίζουμε ότι υπάρχει μεγάλος κοινός γενετικός κίνδυνος μεταξύ των πληθυσμών, και επομένως αναμένουμε ότι θα υπάρχουν πληροφορίες που μπορούν να μεταφερθούν μεταξύ των πληθυσμών. 

Αλλά αυτό είναι κάτι που προσωπικά περιμένω με ανυπομονησία. Και γνωρίζω τώρα για μια σειρά από μεγάλες βιοτράπεζες που δημιουργούνται Indiaσε Αφρικήσε Ιαπωνία, και όλο και περισσότερα γενετικά δεδομένα που έρχονται στο Διαδίκτυο, έτσι ώστε αυτές οι βαθμολογίες πολυγονιδιακού κινδύνου να είναι χρήσιμες σε ένα διαφορετικό σύνολο ανθρώπων.

ΠΕΤΡΟΣ: Αυτό είναι ένα πολύ καλό σημείο. Σε όλες τις περιπτώσεις, οι βαθμολογίες πολυγονιδιακού κινδύνου τείνουν να είναι χρήσιμες σε διαφορετικές ομάδες, αλλά συνήθως είναι πιο προγνωστικές στην ομάδα από την οποία προήλθαν οι αρχικές μελέτες, και αυτή είναι κυρίως άτομα ευρωπαϊκής καταγωγής. Ένα βασικό και σημαντικό πράγμα είναι να επεκτείνουμε ουσιαστικά την ποικιλομορφία των ομάδων προγόνων στις οποίες κάνουμε γενετικές μελέτες. 

Νομίζω ότι ένα άλλο βασικό μέρος του είναι να κάνουμε τις μεθόδους μας πιο έξυπνες, και είχαμε κάποια επιτυχία σε αυτό. Έτσι, ένα από τα πράγματα για τα οποία είμαι πιο περήφανος στην εταιρεία μας, για να επιστρέψω στο παράδειγμα του καρκίνου του μαστού, είναι ότι η βαθμολογία μας στον πολυγονιδιακό κίνδυνο καρκίνου του μαστού είναι σημαντικά πιο ισχυρή από την καλύτερα δημοσιευμένη βαθμολογία καρκίνου του μαστού. Αλλά χρησιμοποιώντας τις μεθόδους που αναπτύξαμε, η βαθμολογία μας για τον καρκίνο του μαστού για τις γυναίκες με καταγωγή από την Ανατολική Ασία είναι πιο ισχυρή από τη δημοσιευμένη βαθμολογία για τις Ευρωπαίες. Αυτό είναι λοιπόν ένα καλό παράδειγμα όπου μπορέσαμε να χρησιμοποιήσουμε δεδομένα και έξυπνες μεθόδους για να βελτιώσουμε την απόδοση στις καταβολές, αλλά είναι μια πρόκληση για τον τομέα.

Η έλξη στη βιοτεχνολογία

LAUREN: Peter, ξεκινήσατε αυτήν την έρευνα δημιουργώντας αυτές τις βαθμολογίες πολυγονιδιακού κινδύνου στο ακαδημαϊκό εργαστήριό σας, αλλά τώρα δημιουργήσατε αυτήν την εταιρεία, τη Genomics PLC. Είμαι περίεργος για το πώς αποφασίσατε να κάνετε αυτή τη μετάβαση από τον ακαδημαϊκό χώρο στη βιομηχανία.

PETER: Ήμουν αρκετά τυχερός στον ακαδημαϊκό μου ρόλο που βρίσκομαι ακριβώς στο επίκεντρο πολλών από τις σημαντικές ανακαλύψεις των τελευταίων 10 ή 15 χρόνων στην κατανόηση της γενετικής ποικιλότητας και του ρόλου της στις ασθένειες. Αλλά πριν από περίπου 5 ή 6 χρόνια, συνειδητοποίησα ότι, παρόλο που είχε σημειωθεί εξαιρετική πρόοδος στις επιστημονικές μας γνώσεις για την εκμάθηση των παραλλαγών, είχε πολύ μικρό αντίκτυπο στην υγειονομική περίθαλψη. Σχεδόν κάθε εργασία που έγραψα, κάθε ομιλία που έδωσα, κάθε αίτηση επιχορήγησης, θα έλεγα στην αρχή και στο τέλος, αυτό το υλικό είναι πραγματικά ενδιαφέρον και θα έχει αντίκτυπο στους ασθενείς. Αλλά ενώ το συζητούσαμε, απλά δεν συνέβαινε.

Έγινε όλο και πιο ξεκάθαρο για μένα ότι αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι υπήρχαν πολλές προκλήσεις μεταξύ της επιστήμης και της ύπαρξης κάτι που πραγματικά κάνει τη διαφορά στην υγειονομική περίθαλψη. Έχοντας συνειδητοποιήσει ότι, μαζί με αρκετούς συναδέλφους μου, ιδρύσαμε την Genomics PLC για να κάνουμε δύο πράγματα. Ένα από αυτά ήταν να συνεχίσω να ασχολούμαι με την επιστήμη απολύτως στην κορυφαία αιχμή του κόσμου. Και το άλλο ήταν να αντιμετωπίσει τις πολύ δύσκολες, κατά κάποιο τρόπο ακόμη πιο δύσκολες προκλήσεις της μετάβασης από την επιστήμη στην υγειονομική περίθαλψη. 

Έτσι πήραμε ένα σωρό από τα καλύτερα και πιο λαμπρά μυαλά στον τομέα μας, τα σχηματίσαμε και οργανωθήκαμε ως startup. Και μετά συνεχίσαμε να κάνουμε εξαιρετική επιστήμη, αλλά να αναπτύσσουμε τα προϊόντα και να επεξεργαζόμαστε πώς να εισάγουμε τα προϊόντα στα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης. Σκεφτείτε όλα τα κομμάτια όπως τα οικονομικά της υγείας και οι αλυσίδες εφοδιασμού και οι κλινικές λειτουργίες και, ξέρετε, το τμήμα λογισμικού του προϊόντος ακριβώς για να κάνετε αυτή τη διαφορά.

Εάν μπορούμε να κοιτάξουμε στα δεδομένα μας και μπορούμε να βρούμε μια γενετική παραλλαγή της οποίας το αποτέλεσμα είναι σε γενικές γραμμές το ίδιο με το φάρμακο που σκέφτεστε, τότε μπορούμε να δούμε άτομα που έχουν αυτήν τη γενετική παραλλαγή και να δούμε ποιες είναι οι επιπτώσεις.

LAUREN: Γιατί δεν μπορείτε να το κάνετε αυτό στον ακαδημαϊκό χώρο; Τι είναι αυτό με το σύστημα που υπάρχει στον ακαδημαϊκό χώρο που σας εμποδίζει να κάνετε αυτή τη μετάβαση σε εφαρμογή;

PETER: Νομίζω ότι υπάρχουν δύο παράγοντες. Ένα από αυτά είναι το σύστημα κινήτρων. Νομίζω ότι τόσο τα πράγματα που οι άνθρωποι βρίσκουν ανταμοιβή μεμονωμένα όσο και τα πράγματα που ανταμείβει το σύστημα είναι δημοσιεύσεις ή εργασίες επιστήμης. Επομένως, είναι φυσικό να το κάνουμε αυτό και στη συνέχεια να σταματήσουμε και να προχωρήσουμε στο επόμενο κομμάτι της επιστήμης αντί να σκεφτούμε πώς να το κάνουμε πράξη. 

Το άλλο, νομίζω, αφορά σετ δεξιοτήτων. Οι προκλήσεις της πραγματικής παραγωγής λογισμικού ενός προτύπου που θα λειτουργεί σε ένα περιβάλλον προϊόντος, του να κάνουμε τα οικονομικά της υγείας, να έχουμε την επιχειρηματική ανάπτυξη σε ισχύ για να το εισάγουμε σε ένα σύστημα υγειονομικής περίθαλψης. Αυτό είναι πολύ πέρα ​​από το σύνολο δεξιοτήτων των περισσότερων ακαδημαϊκών. Χρειάζεται διαφορετικά είδη δεξιοτήτων για την επίλυση αυτών των προβλημάτων και για να λειτουργήσει αυτό το κομμάτι.

LAUREN: Νομίζω ότι μερικοί άνθρωποι σκέφτονται να γίνουν καθηγητές ως το τελευταίο βήμα στο ταξίδι. Αλλά θα μπορούσατε ακόμη και να το σκεφτείτε καθώς το επόμενο βήμα είναι να γίνετε καθηγητής, να κάνετε μια ανακάλυψη και, στη συνέχεια, να αποφασίσετε ποια ανακάλυψη, που βρίσκοντας ότι θέλετε πραγματικά να κάνετε και να μετατρέψετε σε πραγματικό προϊόν είναι ένας διαφορετικός τρόπος να σκεφτείτε την ακαδημαϊκή διαδρομή . 

Εμπορευματοποίηση ενός εργαλείου για γενετικές ιδέες

LAUREN: Μιλώντας για την εταιρεία σας, είμαι περίεργος, πώς μετατρέπετε κάτι σαν μια βαθμολογία πολυγονικού κινδύνου σε προϊόν;

ΠΕΤΡΟΣ: Καλή ερώτηση. Όπως μπορείτε να φανταστείτε, είναι κάτι που σκεφτόμαστε αρκετά. Η εταιρεία μας ιδρύθηκε με την προϋπόθεση ότι μεγάλος όγκος δεδομένων που συνδέει τη γενετική παραλλαγή με τα αποτελέσματα σε ανθρώπους σε συνδυασμό με έξυπνους αλγόριθμους θα ήταν ένα πραγματικά ισχυρό εργαλείο. Αυτός είναι λοιπόν ο βασικός πόρος που έχουμε. 

Το εκμεταλλευόμαστε προς δύο διαφορετικές κατευθύνσεις. Ένας από αυτούς είναι στην ανακάλυψη φαρμάκων για να προσπαθήσει να μάθει για τη βιολογία για να βρει καλύτερους στόχους φαρμάκων. Και το άλλο κομμάτι αφορά την πρόβλεψη κινδύνου, τις βαθμολογίες πολυγονιδιακού κινδύνου. Βρισκόμαστε τώρα στο στάδιο που κάνουμε μελέτες εφαρμογής. Εκτελούμε πιλοτικό πρόγραμμα με την Εθνική Υπηρεσία Υγείας για τις καρδιαγγειακές παθήσεις ακριβώς στην περίπτωση χρήσης που συζητούσαμε νωρίτερα για να προσθέσουμε τη γενετική στα τρέχοντα εργαλεία πρόβλεψης κινδύνου για να δούμε πώς λειτουργεί. Στις ΗΠΑ, εργαζόμαστε ήδη με διάφορα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης. Δουλεύουμε με το Πρωτοβουλία στην Ταϊβάν Precision Medicine. 

Νομίζω ότι το πράγμα πέρα ​​από αυτό είναι να κάνουμε μία ή δύο μεγάλης κλίμακας πρωτοβουλίες για την υγεία του πληθυσμού με όραμα σε 5 ή 10 χρόνια να είναι πολύ πιο ρουτίνα αυτού του είδους η προσέγγιση. Όχι μόνο στο Ηνωμένο Βασίλειο και τις ΗΠΑ, αλλά γενικά σε συστήματα όπου η υγειονομική περίθαλψη είναι διαθέσιμη, επειδή το γενετικό μέρος της είναι αρκετά φθηνό ανά άτομο, σε σύγκριση με άλλα έξοδα υγειονομικής περίθαλψης ανά άτομο. Και σας δίνει προβλέψεις για πολλές ασθένειες. Έχουμε λοιπόν μεγάλη εστίαση στη μετάβαση από την επιστήμη σε αυτά τα προϊόντα.

LAUREN: Λοιπόν αυτή τη στιγμή επεξεργάζεστε την εφαρμογή βαθμολογιών πολυγονικού κινδύνου στα κλινικά τους συστήματα. Αλλά αναφέρατε επίσης ότι μπορείτε να χρησιμοποιήσετε τη γονιδιωματική για να ενημερώσετε την ανακάλυψη φαρμάκων.

PETER: Αυτό είναι ένα παράλληλο κομμάτι που πηγαίνει πίσω σε καθεμία από αυτές τις παραλλαγές, το οποίο έχει μια μικρή επίδραση στον κίνδυνο για ένα άτομο, δυνητικά μας λέει μια ιστορία για ένα βασικό μέρος της βιολογίας για αυτήν την ασθένεια. Έτσι, οι στατίνες στοχεύουν ένα γονίδιο που ονομάζεται αναγωγάση HMG-CoA. Υπάρχουν γενετικές παραλλαγές που καλούν αυτό το γονίδιο λίγο προς τα πάνω ή προς τα κάτω. Έτσι, αν έχετε την παραλλαγή που την καλεί λίγο, είναι σαν να έχετε αδύναμη στατίνη όλη σας τη ζωή. Είναι δυνατόν να κοιτάξουμε και να δούμε ότι αυτά τα άτομα, στην πραγματικότητα, παθαίνουν λιγότερες καρδιακές παθήσεις. Έτσι, αν μπορούμε να ψάξουμε στα δεδομένα μας και μπορούμε να βρούμε μια γενετική παραλλαγή της οποίας το αποτέλεσμα είναι σε γενικές γραμμές το ίδιο με το φάρμακο που σκέφτεστε, τότε μπορούμε να δούμε άτομα που έχουν αυτήν τη γενετική παραλλαγή και να δούμε ποιες είναι οι επιπτώσεις.

ΒΙΝΕΤΑ: Αυτοί οι στόχοι που περιέγραψε ο Peter όπου έχουμε γενετικά στοιχεία που δείχνουν ότι οι φυσικές παραλλαγές στον πληθυσμό τροποποιούν τον κίνδυνο ασθένειας σε αυτόν τον στόχο περιγράφονται τώρα ως γενετικά απαλλαγμένο από τον κίνδυνο στόχοι ανθρώπινων ασθενειών. Υπάρχουν πραγματικά μερικές πολύ ωραίες δημοσιεύσεις που έχουν γυρίσει πίσω και εξέτασαν φάρμακα που έχουν μπει σε κλινικές δοκιμές τα τελευταία χρόνια και εξέτασαν την πιθανότητα επιτυχίας αυτών των φαρμάκων, που διαστρωματώνονται από το αν ο στόχος ήταν γενετικά μη επικίνδυνος στόχος ή ένας στόχος που ορίζεται με άλλο τρόπο.

Τώρα έχουμε αποδείξεις ότι τα φάρμακα ενάντια σε αυτούς τους γενετικά μη επικίνδυνους στόχους είναι απλώς πιο πιθανό να πετύχουν σε μια κλινική δοκιμή.

PETER: Οι άνθρωποι το έχουν ονομάσει κλινική δοκιμή της φύσης και είναι ένας χρήσιμος τρόπος σκέψης γι' αυτό.

LAUREN: Έτσι, ουσιαστικά, χρησιμοποιείτε τον τεράστιο πόρο γονιδιωματικής σας για να σας βοηθήσει να εντοπίσετε καλούς στόχους για μελλοντικά φάρμακα. 

Συμπεράσματα: το μέλλον των γενετικών εξετάσεων στην κλινική

ΛΑΟΥΡΕΝ: Ας ολοκληρώσουμε τη συζήτηση τώρα με μια υψηλού επιπέδου αποτύπωση σχετικά με τον εξελισσόμενο ρόλο των γενετικών εξετάσεων στην κλινική.

PETER: Τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης υπόκεινται σε αυξανόμενη πίεση και πίεση λόγω σπειροειδές κόστος. Ένας λόγος για αυτό είναι ότι τείνουμε να κάνουμε υγειονομική περίθαλψη αργότερα σε περίπτωση ασθένειας. Και ένας τρόπος επίλυσης αυτού του προβλήματος είναι να γίνουμε πολύ καλύτεροι στην πρόληψη της νόσου συνολικά ή στην έγκαιρη παρέμβαση. Η γονιδιωματική πρόληψη μάς επιτρέπει να εντοπίσουμε άτομα που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο ασθένειας, να παρέμβουμε έγκαιρα, να εξετάσουμε πιο αποτελεσματικά. Είναι πολύ καλύτερο για τους ασθενείς γιατί θα έχουν καλύτερα αποτελέσματα. Είναι πολύ καλύτερο για τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης επειδή μειώνει σημαντικά το κόστος μακροπρόθεσμα.

ΒΙΝΕΤΑ: Θα έλεγα ότι αυτή η αλλαγή που συμβαίνει είναι από τη γενετική που σπάνια είναι χρήσιμη, σπάνια επικαλείται, σπάνια διατάσσεται, στην ακμή μιας εποχής όπου τελικά είμαστε έτοιμοι να χρησιμοποιήσουμε αυτές τις πληροφορίες με τον ίδιο τρόπο που χρησιμοποιούσαμε κάθε είδους άλλες ανακριβείς αλλά χρήσιμες πληροφορίες στην κλινική ιατρική. Έτσι, είμαι πραγματικά ενθουσιασμένος που βλέπω τη δουλειά που κάνουν ο Peter και άλλες ομάδες σε όλο τον κόσμο για να φέρουν τη γονιδιωματική στο mainstream.

Δημοσιεύτηκε στις 7 Ιουλίου 2022