Ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού (TNBC) είναι ένας επιθετικός υποτύπος που σχετίζεται με πρώιμη μεταστατική υποτροπή και χειρότερα αποτελέσματα των ασθενών. Ο όγκος εκφράζει μοριακούς δείκτες της επιθηλιακής-μεσεγχυματικής μετάβασης, αλλά η απαίτησή του κατά την αυθόρμητη μετάσταση του TNBC in vivo παραμένει ατελώς κατανοητή.
Επιστήμονες από το Johns Hopkins Medicine έχουν εντοπίσει σημαντικές μοριακές διακυμάνσεις μεταξύ των καρκινικών κυττάρων που προσκολλώνται σε έναν αρχικό όγκο και εκείνων που εξαπλώνονται για να σχηματίσουν μακρινούς όγκους.
Ο Andrew Ewald, Ph.D., καθηγητής Βασικής Επιστήμης της Virginia DeAcetis και Διευθυντής του Τμήματος Κυτταρικής Βιολογίας στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Johns Hopkins, είπε: «Χρειαζόμασταν εδώ και καιρό νέους στόχους θεραπείας και επιλογές για τον τριπλά αρνητικό μαστό καρκίνους. Αυτοί οι καρκίνοι συχνά επιστρέφουν εντός τριών ετών από τη διάγνωση και οι θεραπείες που χρησιμοποιούνται για άλλους καρκίνους του μαστού δεν λειτουργούν συνήθως για τριπλά αρνητικούς».
Οι επιστήμονες διεξήγαγαν τη μελέτη σε μοντέλα ποντικιών και ανθρώπινους ιστούς. Αυτή η μορφή καρκίνου είναι ιδιαίτερα θανατηφόρα επειδή στερείται μοριακών σημάτων στην επιφάνειά της που συνδέονται με τις ορμόνες προγεστερόνη και οιστρογόνων, καθώς και η πρωτεΐνη Her2-neu που προάγει τον καρκίνο. Πλέον καρκίνο του μαστού οι θεραπείες σήμερα στοχεύουν αυτούς τους δείκτες, καθιστώντας τους αναποτελεσματικούς για όσους έχουν τριπλά αρνητικούς όγκους.
Οι επιστήμονες, σε αυτή τη μελέτη, παρατήρησαν προσεκτικά μοριακές διαφορές μεταξύ αρχικών ή πρωτογενών, τριπλών αρνητικών σημείων καρκίνου του μαστού και περιοχών όπου εξαπλώθηκε ή μεταστατικών θέσεων, μεταξύ τριών διαφορετικών τύπων κυττάρων: μοντέλα ποντικών, ανθρώπινους καρκίνους που εμφυτεύονται σε ποντίκια και δείγματα πρωτογενών και μεταστατικών ιστών που ελήφθησαν από οκτώ ασθενείς.
Χρησιμοποιώντας τεχνικές όπως μάθηση μηχανής, κυτταρική απεικόνιση και βιοχημική ανάλυση, οι επιστήμονες εντόπισαν διαφορές μεταξύ των προτύπων γονιδιωματικής έκφρασης του πρωτογενούς και του μεταστατικού καρκίνου.
Ο Έβαλντ είπε, «Τα άσχημα νέα από τη μελέτη μας είναι ότι τα κύτταρα από μεταστατικές θέσεις είναι εξαιρετικά βελτιστοποιημένα για μετανάστευση και αντίσταση στη θεραπεία. Τα καλά νέα είναι ότι εντοπίσαμε αρκετές πρωτεΐνες που ονομάζονται παράγοντες μεταγραφής και τις οποίες χρειάζονται αυτά τα κύτταρα για να χειριστούν τις προκλήσεις της μετανάστευσης και της ευημερίας σε μεταστατικές θέσεις. Ίσως μπορέσουμε να σχεδιάσουμε νέες θεραπείες που στοχεύουν αυτούς τους μεταγραφικούς παράγοντες».
Οι επιστήμονες παρατήρησαν αρκετά διακριτικά χαρακτηριστικά στα κύτταρα ποντικών που εμφυτεύτηκαν με ανθρώπινους τριπλά αρνητικούς όγκους καρκίνου του μαστού ή ποντικών που τροποποιήθηκαν ώστε να έχουν την εκδοχή της νόσου σε ποντίκια. Το πιο σημαντικό, ανακάλυψαν ότι η εισβολή τριπλά αρνητικών καρκινικών κυττάρων του μαστού σε άλλους ιστούς σε άλλο μέρος του σώματος, τα κύτταρα αποκτούν δύο κυτταρικές ιδιότητες: καλύτερη κίνηση και επιβίωση.
Για να επιτευχθεί αυτό, τα καρκινικά κύτταρα του μαστού αποκτούν την πρωτεΐνη του κυτταρικού σκελετού βιμεντίνης, η οποία βελτιώνει την ικανότητα των λεγόμενων μεσεγχυματικών κυττάρων να μεταναστεύουν και να δημιουργούν νέα κύτταρα. Τα μεσεγχυματικά κύτταρα είναι ένας τύπος κυττάρου που βρίσκεται γενικά στα οστά και μυελός των οστών.
Η παραγωγή μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται καντερίνη προσφέρει οφέλη επιβίωσης στα τριπλά αρνητικά καρκινικά κύτταρα του μαστού. Η πρωτεΐνη βρίσκεται συνήθως στα επιθηλιακά κύτταρα που επενδύουν τους αγωγούς και τα καλύμματα των οργάνων και συχνά ανανεώνονται.
Οι επιστήμονες ταξινομούν την κυτταρική τους κατάσταση ως τα λεγόμενα υβριδικά επιθηλιακά-μεσεγχυματικά (EMT) κύτταρα όταν τα τριπλά αρνητικά καρκινικά κύτταρα του μαστού αποκτούν τέτοιες ιδιότητες επιβίωσης και μετανάστευσης.
Με τη βοήθεια της Elana Fertig, Ph.D., διευθύντριας τμήματος και αναπληρώτριας διευθύντριας ποσοτικών επιστημών, και συνδιευθύντριας του Ινστιτούτου Convergence στο Κέντρο Καρκίνου Johns Hopkins Kimmel, οι επιστήμονες παρατήρησαν προσεκτικά μόρια που εμπλέκονται σε υβριδικές καταστάσεις EMT. Παρακολούθησαν επίσης τα μοριακά μοτίβα μεμονωμένων κυττάρων σε κυτταρικές δοκιμασίες που μοντελοποιούν την εισβολή από τον πρωτοπαθή όγκο και το σχηματισμό αποικίας σε μια μεταστατική θέση.
Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν τεχνικές μηχανικής μάθησης για να εντοπίσουν μοτίβα στην έκφραση κάθε κυττάρου RNA, συγγενής του DNA που εμπλέκεται στη σύνθεση πρωτεϊνών. Η πλειονότητα των μεταστατικών κυττάρων, ανακάλυψαν οι ερευνητές, μετασχηματίζονται στην υβριδική κατάσταση EMT, η οποία είναι πιο μεταναστευτική και πιο ανθεκτική. Στη συνέχεια, οι επιστήμονες εξέτασαν πρωτογενείς όγκους και ιστούς από τις μεταστατικές θέσεις των ίδιων ασθενών για να επικυρώσουν παρόμοιες καταστάσεις σε δείγματα από οκτώ ασθενείς με τριπλά αρνητικές κακοήθειες.
Σε μοριακό επίπεδο, τα περισσότερα μεταστατικά κύτταρα παράγουν πέντε πρωτεΐνες που ονομάζονται μεταγραφικοί παράγοντες (Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2 και Ovol1) που ευνοούν τη δημιουργία πρωτεϊνών που εμπλέκονται είτε στην εισβολή των καρκινικών κυττάρων είτε στη δημιουργία αποικιών.
Ewald είπε, «Οι μοριακές διαφορές μεταξύ των μεταστατικών και των πρωτογενών όγκων είναι πιθανώς ο λόγος για τον οποίο τα μεταστατικά καρκινικά κύτταρα είναι τόσο ανθεκτικά στις τρέχουσες θεραπείες».
Οι επιστήμονες μελετούν τώρα τρόπους για να μπλοκάρουν τα γονίδια των παραγόντων μεταγραφής ή τις πρωτεΐνες που προκύπτουν για να σταματήσουν την ανάπτυξη μεταστατικού καρκίνου και αν συμβαίνουν οι ίδιες μοριακές και κυτταρικές αλλαγές σε άλλους καρκίνους, όπως στο κόλον, στα επινεφρίδια, στο στομάχι και στο λεπτό έντερο.
Αναφορά στο περιοδικό:
- Eloise M. Grasset, Matthew Dunworth, et al. Η τριπλά αρνητική μετάσταση του καρκίνου του μαστού περιλαμβάνει σύνθετη δυναμική επιθηλιακής-μεσεγχυματικής μετάβασης και απαιτεί βιμεντίνη. Science Translational MedicineΕ DOI: 10.1126/scitranslmed.abn7571
