Μια νέα θεραπεία καρκίνου είναι ένα ταίρι φτιαγμένο στον παράδεισο.
Από τη μία πλευρά είναι το CRISPR, η τεχνολογία επεξεργασίας γονιδίων που έχει καταιγίσει τη γενετική μηχανική. Η άλλη είναι μια θεραπεία που ονομάζεται CAR-T, η οποία μετατρέπει τα φυσιολογικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος σε σούπερ στρατιώτες που κυνηγούν συγκεκριμένους καρκίνους.
Οι επιστήμονες προσπάθησαν εδώ και καιρό να συνδυάσουν αυτές τις δύο μεγάλες προόδους σε μια «επικίνδυνη ζώνη» για τους καρκίνους - ένα κυψελωτό μαχητικό αεροσκάφος που κυνηγάει ακριβή καρκινικά κύτταρα και κόβει την ανάσα από τον βήχα. (Top Gun, ο καθενας?)
Η ιδέα είναι σχετικά απλή: το CAR-T χρησιμοποιεί γενετική μηχανική για να δώσει στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος προηγμένες δυνάμεις παρακολούθησης που στοχεύουν έναν συγκεκριμένο τύπο καρκίνου. Το CRISPR είναι το εργαλείο που εισάγει αυτά τα γονίδια παρακολούθησης στα κύτταρα του ανοσοποιητικού.
Αλλά πρακτικά, το δίδυμο είναι η «πιο περίπλοκη θεραπεία που έγινε ποτέ».
Οι γενετικές επεξεργασίες είναι προσαρμοσμένες για να επιτεθούν στον καρκίνο ενός ατόμου και κάθε όγκος του είναι διάστικτος με ένα συγκεκριμένο σύνολο πρωτεϊνών. Τώρα, σε μια μελέτη στο Nature, μια ομάδα με έδρα το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Λος Άντζελες δοκίμασε τη θεραπεία σε 16 άτομα με διάφορους καρκίνους, όπως καρκίνο του μαστού ή του παχέος εντέρου. Με τη βοήθεια ενός προσαρμοσμένου αλγόριθμου, οι επιστήμονες σχεδίασαν μια ταξιαρχία γενετικά τροποποιημένων ανοσοκυττάρων για να στοχεύουν και να καταστρέφουν τον συγκεκριμένο τύπο καρκίνου κάθε ατόμου. Αυτά τα κύτταρα μπορούν να εγκατασταθούν σε εξατομικευμένους πρωτεϊνικούς στόχους, ενώ παράλληλα εξοικονομούν υγιείς ιστούς.
Μέσα σε λίγες εβδομάδες, η ομάδα διαπίστωσε ότι τα επεξεργασμένα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος είχαν εισχωρήσει τόσο πολύ στους καρκινικούς ιστούς που τα τροποποιημένα κύτταρα αποτελούσαν το 20 τοις εκατό του δείγματος καρκίνου. Δεν είναι μια ασημένια σφαίρα - αυτή η πρώτη δοκιμή είναι απλώς για να αξιολογήσει την ασφάλεια. Αλλά δείχνει ότι η ομάδα CRISPR και CAR-T είναι εφικτή σε ασθενείς με καρκίνο. Η μελέτη είναι ένα πρώτο βήμα προς την πιθανή αναθεώρηση των τρεχουσών θεραπειών για τον καρκίνο, καθιστώντας τις πιο προσωπικές και αποτελεσματικές και προκαλώντας λιγότερες παρενέργειες.
«Είναι ίσως η πιο περίπλοκη θεραπεία που επιχειρήθηκε ποτέ στην κλινική», δήλωσε ο συγγραφέας της μελέτης Δρ. Antoni Ribas στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Λος Άντζελες. "Προσπαθούμε να δημιουργήσουμε έναν στρατό από τα Τ κύτταρα ενός ασθενούς."
Το Δίλημμα του Καρκίνου
Τα καρκινικά κύτταρα είναι εξαιρετικά έξυπνα.
Όπως όλα τα κύτταρα, τα καρκινικά κύτταρα είναι διάστικτα με έναν μανδύα πρωτεϊνών έξω από τη μεμβράνη τους. Ορισμένες πρωτεΐνες τις καμουφλάρουν ως υγιή κύτταρα. Άλλοι τα δίνουν. Ένας κύριος στόχος για την εξάλειψη των καρκινικών κυττάρων είναι να προσεγγίσουμε αυτούς τους μοναδικούς «φάρους» πρωτεΐνης καρκίνου, οι οποίοι δεν υπάρχουν σε υγιή κύτταρα. Αυτό καθιστά δυνατή την εξάλειψη των καρκίνων, αφήνοντας τα φυσιολογικά κύτταρα μόνα τους.
Από τη χημειοθεραπεία μέχρι την ανοσοθεραπεία, έχουμε κάνει καλή μαχαιριά στη στόχευση όγκων. Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι οι θεραπείες έχουν σώσει ζωές. Αλλά οι θεραπείες έχουν επίσης δραστικό αντίκτυπο στο σώμα, κυρίως επειδή δεν μπορούν να διακρίνουν τους καρκίνους από άλλα ταχέως αναπτυσσόμενα κύτταρα, όπως τα βλαστοκύτταρα.
«Στους ασθενείς που βλέπουμε στην κλινική με καρκίνο, κάποια στιγμή το ανοσοποιητικό σύστημα έχασε τη μάχη και ο όγκος μεγάλωσε», δήλωσε η συγγραφέας της μελέτης Δρ Stephanie Mandl, επικεφαλής επιστημονικός υπεύθυνος της PACT Pharma στο Νότιο Σαν Φρανσίσκο της Καλιφόρνια.
Οπότε τι κάνουμε? Εισαγάγετε το κελί Τ.
«Το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα είναι μοναδικά προσαρμοσμένο» για την εξάλειψη των καρκίνων, ενώ παράλληλα προστατεύει άλλα κύτταρα, είπε η ομάδα. Τα Τ κύτταρα, ένα μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος, είναι ιδιαίτερα καλοί δολοφόνοι που μπορούν να κυνηγήσουν τους καρκίνους χρησιμοποιώντας μια πρωτεΐνη «spyglass» που ονομάζεται υποδοχέας Τ κυττάρων ή TCR. Σκεφτείτε το TCR ως την απόλυτη κάμερα βιολογικής επιτήρησης: μπορεί να ανιχνεύσει μόνο μία μετάλλαξη DNA που σηματοδοτεί την καρκινική στροφή ενός κυττάρου.
Το πρόβλημα είναι ότι αυτά τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος κατακλύζονται εύκολα: με περισσότερες από 24,000 διαφορετικές μεταλλάξεις σε καρκίνους, τα Τ κύτταρα δεν μπορούν να συμβαδίσουν με όλες. Το CAR-T είναι ένας τρόπος ενίσχυσης της ικανότητάς τους να αναγνωρίζουν συγκεκριμένες μεταλλάξεις. Οι πρωτεΐνες αυτές που ονομάζονται «νεοαντιγόνα», επισημαίνουν τα καρκινικά κύτταρα επειδή δεν υπάρχουν στα φυσιολογικά. Μετάφραση? Τα νεοαντιγόνα είναι τέλειοι στόχοι για το CAR-T.
Το κυνήγι αρχίζει
Η ομάδα ξεκίνησε με δύο δείγματα από κάθε ασθενή: το ένα από τον όγκο και το άλλο από το αίμα. Ακούγεται παράξενο, αλλά τα αιμοσφαίρια παρείχαν μια «κενή πλάκα» φυσιολογικών γενετικών δεδομένων ως υπόβαθρο πάνω από το οποίο οι ερευνητές μπορούσαν να κυνηγήσουν μεταλλαγμένα γονίδια σε ένα δείγμα καρκίνου. Το αποτέλεσμα ήταν ένα εκπληκτικό smorgasbord μεταλλάξεων, με έως και 500 σε ορισμένους ασθενείς.
«Οι μεταλλάξεις είναι διαφορετικές σε κάθε καρκίνο», είπε ο Ribas.
Με δεδομένα στα χέρια, η ομάδα χρησιμοποίησε έναν αλγόριθμο για να σχεδιάσει αρκετούς πιθανούς στόχους θεραπείας CAR-T—τα νεοαντιγόνα ή neoTCRs. Το καθένα επιλέχθηκε ειδικά για να πυροδοτήσει μια επίθεση Τ-λεμφοκυττάρων, δημιουργώντας τελικά μια ομάδα CAR-T με πάνω από 175 νέους στόχους πρωτεΐνης καρκινικών κυττάρων.
Ωστόσο, είναι επικίνδυνη επιχείρηση. Το CAR-T rewrite είναι το ανοσοποιητικό σύστημα του σώματος, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές παρενέργειες. Η ομάδα γνωρίζει καλά: πρώτα δοκίμασαν τα υποψήφια neoTCR σε υγιή κύτταρα Τ δότη μέσα σε τρυβλία Petri, για να καταλήξουν τελικά σε τρεις στόχους καρκίνου ανά ασθενή. Με άλλα λόγια, κάθε ασθενής είχε τα Τ κύτταρα του κατασκευασμένα ώστε να στοχεύουν τρεις θέσεις καρκίνου.
Εισαγάγετε το CRISPR. Η ομάδα πήρε αίμα από κάθε ασθενή και απομόνωσε τα Τ κύτταρα του. Στη συνέχεια κατεργάστηκαν τα κύτταρα με CRISPR για να εξαλείψουν δύο γονίδια που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό και εισήγαγαν αυτά που κωδικοποιούν τα neoTCRs. Είναι ένα βιολογικό δόλωμα και διακόπτης: τα πρόσφατα ενεργοποιημένα CAR-T είναι πλέον, θεωρητικά, αφοσιωμένοι κυνηγοί καρκίνου που δεν θα βλάψουν τα φυσιολογικά κύτταρα.
Συνολικά, ήταν μια αρκετά γρήγορη διαδικασία: η ομάδα αύξησε τον πληθυσμό των κατασκευασμένων κυψελών υπερστρατιωτών σε μόλις 11 ημέρες. Αφού οι ασθενείς έλαβαν φάρμακα για να περιορίσουν τον κανονικό αριθμό των κυττάρων του ανοσοποιητικού τους, η ομάδα έγχυσε τα κατασκευασμένα κύτταρα που καταπολεμούν τον καρκίνο στο σώμα τους. Λαμβάνοντας αρκετές αιμοληψίες, η ομάδα βρήκε υψηλές ποσότητες από τα επεξεργασμένα κύτταρα να κυκλοφορούν μέσα στο αίμα τους και να φωλιάζουν γύρω από τους μεμονωμένους όγκους τους.
Ένα Στερεό Μονοπάτι
Η δοκιμή ήταν κυρίως για την αξιολόγηση της ασφάλειας. Αλλά οι ασθενείς φάνηκαν να επωφελούνται. Ένα μήνα μετά την έγχυση, ο καρκίνος σε πέντε άτομα είχε σταθεροποιηθεί -δηλαδή οι όγκοι τους δεν είχαν αναπτυχθεί- και μόνο δύο είχαν ανοσολογικές παρενέργειες από τη θεραπεία.
«Αυτή η μελέτη… είναι σημαντική, καθώς η πρώτη ανθρώπινη δοκιμή σε συμπαγείς καρκίνους που δείχνει τη χρήση ειδικών για τον ασθενή, κατασκευασμένων με CRISPR κυττάρων Τ που είναι ικανά να αναγνωρίσουν συγκεκριμένα αντιγόνα ή «σημαίες» στα καρκινικά κύτταρα του ασθενούς, ωθώντας τους να σκοτώσουν τους», είπε η Δρ Αστέρω Κλαμπάτσα στο Ινστιτούτο Έρευνας για τον Καρκίνο στο Λονδίνο, η οποία δεν συμμετείχε στη μελέτη.
Αν και το CAR-T είχε μετεωρική επιτυχία στη θεραπεία όγκων του αίματος, η τεχνολογία έχει δυσκολευτεί όσον αφορά τους συμπαγείς όγκους στους περισσότερους καρκίνους, όπως του μαστού, του πνεύμονα ή του στομάχου.
Η μελέτη δεν παρουσιάζει την απόλυτη θεραπεία. Ένας ασθενής είχε μια ανοσολογική αντίδραση με πυρετό και απώλεια λευκών αιμοσφαιρίων. Ένας άλλος παρουσίασε μια προσωρινή φλεγμονή στον εγκέφαλο που οδήγησε σε προβλήματα στο περπάτημα και στο γράψιμο, αλλά ανέρρωσε γρήγορα μετά τη θεραπεία. Και παρόλο που ένα υψηλό επίπεδο τροποποιημένων Τ κυττάρων συσχετίστηκε με ορισμένους, αλλά όχι όλους, καρκίνους που είχαν μειωθεί σε μέγεθος, το πώς η θεραπεία μπορεί να βοηθήσει στη μακροπρόθεσμη ανάρρωση είναι ακόμη άγνωστο.
Ωστόσο, προς το παρόν, η ομάδα είναι αισιόδοξη.
Κοιτάζοντας μπροστά στην επόμενη γενιά CRISPRed CAR-T, η ομάδα οραματίζεται κύτταρα που μεταβολικά πυροδοτούν τη ζωή καθώς ένας όγκος αναπτύσσεται κοντά, ειδοποιώντας το σώμα για έναν πιθανό καρκίνο. Μια άλλη ιδέα είναι να προστατεύσουμε τα γενετικά ενισχυμένα κύτταρα από τον πόλεμο κατά του καρκίνου. Τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να στείλουν σήματα που καταστέλλουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού - ένας γενετικός φραγμός θα μπορούσε να μας δώσει το πάνω χέρι, επιτρέποντας στα τροποποιημένα κύτταρα να διαρκέσουν περισσότερο καθώς περιπολούν το σώμα για σημάδια καρκίνου.
Αυτές είναι ιδέες πάνω στις οποίες εργάζεται η ομάδα. Αλλά προς το παρόν, «θα ήταν ενδιαφέρον να δούμε αν αυτή η θεραπεία θα εφαρμοστεί σε μια μεγαλύτερη δοκιμή, όπου η αποτελεσματικότητα, αλλά και τα πειραματικά πρωτόκολλα, μπορούν να δοκιμαστούν περαιτέρω», είπε ο Κλαμπάτσα.
Image Credit: Έγχρωμη ηλεκτρονική μικρογραφία σάρωσης ενός κυττάρου Τ. NIAD
