Estás en las vacaciones de tu vida en Kenia, atravesando la sabana en un safari, con el guía turístico señalando elefantes a tu derecha y leones a tu izquierda. Años más tarde, entras en la floristería de tu ciudad natal y hueles algo parecido a las flores de los árboles de jackalberry que salpican el paisaje. Cuando cierras los ojos, la tienda desaparece y estás de vuelta en el Land Rover. Inhalando profundamente, sonríes ante el feliz recuerdo.
Ahora rebobinemos. Estás en las vacaciones de tu vida en Kenia, atravesando la sabana en un safari, con el guía turístico señalando elefantes a tu derecha y leones a tu izquierda. Con el rabillo del ojo, nota un rinoceronte detrás del vehículo. De repente, corre hacia ti y el guía turístico le grita al conductor que pise el acelerador. Con la adrenalina disparada, piensas: “Así es como me voy a morir”. Años más tarde, cuando entras en una floristería, el dulce aroma floral te hace estremecer.
“Tu cerebro está esencialmente asociando el olor con sentimientos positivos o negativos”, dijo hao-li, investigador postdoctoral en el Instituto Salk de Estudios Biológicos en California. Esos sentimientos no solo están vinculados a la memoria; son parte de ella: el cerebro asigna una "valencia" emocional a la información a medida que la codifica, encerrando experiencias como buenos o malos recuerdos.
Y ahora sabemos cómo lo hace el cerebro. Como Li y su equipo reportado recientemente in Naturaleza, la diferencia entre los recuerdos que provocan una sonrisa y los que provocan un escalofrío la establece una pequeña molécula peptídica conocida como neurotensina. Descubrieron que a medida que el cerebro juzga las nuevas experiencias en el momento, las neuronas ajustan su liberación de neurotensina, y ese cambio envía la información entrante por diferentes vías neuronales para codificarla como recuerdos positivos o negativos.
El descubrimiento sugiere que en su creación de recuerdos, el cerebro puede estar predispuesto a recordar cosas con miedo, una peculiaridad evolutiva que puede haber ayudado a mantener a nuestros antepasados cautelosos.
Los hallazgos "nos brindan información importante sobre cómo lidiamos con las emociones en conflicto", dijo tomás ryan, un neurocientífico del Trinity College Dublin que no participó en el estudio. "Realmente ha desafiado mi propio pensamiento sobre hasta dónde podemos llevar una comprensión molecular de los circuitos cerebrales".
También abre oportunidades para investigar los fundamentos biológicos de la ansiedad, la adicción y otras afecciones neuropsiquiátricas que a veces pueden surgir cuando las fallas en el mecanismo conducen a "demasiado procesamiento negativo", dijo Li. En teoría, atacar el mecanismo a través de nuevos medicamentos podría ser una vía para el tratamiento.
“Este es realmente un estudio extraordinario” que tendrá un profundo impacto en los conceptos psiquiátricos sobre el miedo y la ansiedad, dijo wen li, profesor asociado de la Universidad Estatal de Florida que estudia la biología de los trastornos de ansiedad y no participó en el estudio.
Bayas peligrosas
Los neurocientíficos todavía están lejos de entender exactamente cómo nuestros cerebros codifican y recuerdan los recuerdos, o los olvidan, para el caso. No obstante, la asignación de valencia se considera una parte esencial del proceso de formación de recuerdos cargados de emociones.
La capacidad del cerebro para registrar señales y experiencias ambientales como buenos o malos recuerdos es fundamental para la supervivencia. Si comer una baya nos pone muy enfermos, instintivamente evitamos esa baya y cualquier cosa que se parezca a ella a partir de entonces. Si comer una baya nos brinda una deliciosa satisfacción, podemos buscar más. “Para poder cuestionar si acercarse o evitar un estímulo o un objeto, debe saber si la cosa es buena o mala”, dijo Hao Li.
Los recuerdos que vinculan ideas dispares, como "baya" y "enfermedad" o "disfrute", se denominan recuerdos asociativos y, a menudo, están cargados de emociones. Se forman en una pequeña región del cerebro con forma de almendra llamada amígdala. Aunque tradicionalmente se la conoce como el “centro del miedo” del cerebro, la amígdala también responde al placer ya otras emociones.
Una parte de la amígdala, el complejo basolateral, asocia los estímulos del entorno con resultados positivos o negativos. Pero no estaba claro cómo lo hace hasta hace unos años, cuando un grupo del Instituto Tecnológico de Massachusetts dirigido por el neurocientífico Kay Tye descubrieron que sucedía algo extraordinario en la amígdala basolateral de los ratones, que reportado en Naturaleza en 2015 y in Neurona en el 2016.
Tye y su equipo observaron la amígdala basolateral de ratones que aprendían a asociar un sonido con agua azucarada o una descarga eléctrica leve y descubrieron que, en cada caso, se fortalecían las conexiones con un grupo diferente de neuronas. Cuando los investigadores reprodujeron más tarde el sonido para los ratones, las neuronas que habían sido fortalecidas por la recompensa o el castigo aprendido se volvieron más activas, demostrando su participación en la memoria asociada.
Pero el equipo de Tye no pudo decir qué estaba dirigiendo la información hacia el grupo correcto de neuronas. ¿Qué actuó como el operador del interruptor?
La dopamina, un neurotransmisor conocido por su importancia en el aprendizaje de recompensas y castigos, fue la respuesta obvia. Pero un estudio de 2019 mostró que aunque esta molécula de "sentirse bien" podía codificar la emoción en los recuerdos, no podía asignar a la emoción un valor positivo o negativo.
Entonces, el equipo comenzó a observar los genes expresados en las dos áreas donde se formaban los recuerdos positivos y negativos, y los resultados dirigieron su atención a los neuropéptidos, pequeñas proteínas multifuncionales que pueden fortalecer de manera lenta y constante las conexiones sinápticas entre las neuronas. Descubrieron que un conjunto de neuronas de la amígdala tenía más receptores para la neurotensina que el otro.
Este hallazgo fue alentador porque un trabajo anterior había demostrado que la neurotensina, una molécula exigua de solo 13 aminoácidos, está involucrada en el procesamiento de la recompensa y el castigo, incluida la respuesta al miedo. El equipo de Tye se dispuso a aprender qué sucedería si cambiaran la cantidad de neurotensina en el cerebro de los ratones.
Molécula diminuta con una gran personalidad
Lo que siguió fueron años de manipulación quirúrgica y genética de neuronas de ratón y registro de los comportamientos resultantes. “Para cuando terminé mi doctorado, había realizado al menos 1,000 cirugías”, dijo praneeth namburi, autor de ambos artículos y líder del de 2015.
Durante ese tiempo, Tye trasladó su laboratorio de cultivo por todo el país desde el MIT al Instituto Salk. Namburi se quedó en el MIT (ahora estudia cómo los bailarines y los atletas representan las emociones en sus movimientos) y Hao Li se unió al laboratorio de Tye como posdoctorado, recogiendo las notas de Namburi. El proyecto se estancó aún más por la pandemia, pero Hao Li lo mantuvo en marcha al solicitar el estatus de personal esencial y básicamente mudarse al laboratorio, a veces incluso durmiendo allí. “No sé cómo se mantuvo tan motivado”, dijo Tye.
Los investigadores sabían que las neuronas de la amígdala no producían neurotensina, por lo que primero tenían que averiguar de dónde procedía el péptido. Cuando escanearon el cerebro, encontraron neuronas en el tálamo que producían mucha neurotensina y metían sus largos axones en la amígdala.
Luego, el equipo de Tye enseñó a los ratones a asociar un tono con una golosina o una descarga. Descubrieron que los niveles de neurotensina aumentaron en la amígdala después del aprendizaje de recompensa y disminuyeron después del aprendizaje de castigo. Al alterar genéticamente las neuronas talámicas de los ratones, pudieron controlar cómo y cuándo las neuronas liberaban neurotensina. La activación de las neuronas que liberan neurotensina en la amígdala promovió el aprendizaje de recompensa, mientras que la eliminación de los genes de neurotensina fortaleció el aprendizaje de castigo.
También descubrieron que la asignación de valencias a señales ambientales promueve respuestas conductuales activas hacia ellas. Cuando los investigadores impidieron que la amígdala recibiera información sobre la valencia positiva o negativa eliminando las neuronas talámicas, los ratones tardaron más en recolectar recompensas; en situaciones amenazantes, los ratones se congelaron en lugar de huir.
Entonces, ¿qué sugieren estos resultados que sucedería si su sistema de asignación de valencia fallara, mientras un rinoceronte enojado lo ataca, por ejemplo? “Solo te importaría un poco”, dijo Tye. Tu indiferencia en el momento quedaría grabada en la memoria. Y si te encontraras en una situación similar más adelante en la vida, tu memoria no te inspiraría para tratar de escapar con urgencia, agregó.
Sin embargo, la probabilidad de que todo un circuito cerebral se apague es baja, dijo Jeffrey Tasker, profesor del instituto del cerebro de la Universidad de Tulane. Es más probable que las mutaciones u otros problemas simplemente impidan que el mecanismo funcione bien, en lugar de invertir la valencia. “Me resultaría difícil ver una situación en la que alguien confundiera un tigre embistiendo con un enfoque de amor”, dijo.
Hao Li estuvo de acuerdo y señaló que es probable que el cerebro tenga mecanismos alternativos que se activarían para reforzar las recompensas y los castigos, incluso si fallara el sistema de valencia principal. Esta sería una pregunta interesante a seguir en el trabajo futuro, agregó.
Una forma de estudiar los defectos en el sistema de valencia, anotó Tasker, podría ser examinar a las personas muy raras que no informan sentir miedo, incluso en situaciones que habitualmente se juzgan como aterradoras. Varias afecciones y lesiones poco comunes pueden tener este efecto, como el síndrome de Urbach-Wiethe, que puede provocar la formación de depósitos de calcio en la amígdala, amortiguando la respuesta de miedo.
El cerebro es pesimista
Los hallazgos son "bastante grandes en términos de avanzar en nuestra comprensión y pensamiento sobre el circuito del miedo y el papel de la amígdala", dijo Wen Li. Estamos aprendiendo más sobre sustancias químicas como la neurotensina, que son menos conocidas que la dopamina pero desempeñan funciones críticas en el cerebro, agregó.
El trabajo apunta hacia la posibilidad de que el cerebro sea pesimista por defecto, dijo Hao Li. El cerebro tiene que producir y liberar neurotensina para aprender acerca de las recompensas; aprender acerca de los castigos requiere menos trabajo.
Otra evidencia de este sesgo proviene de la reacción de los ratones cuando se les puso por primera vez en situaciones de aprendizaje. Antes de que supieran si las nuevas asociaciones serían positivas o negativas, la liberación de neurotensina de sus neuronas talámicas disminuyó. Los investigadores especulan que a los nuevos estímulos se les asigna automáticamente una valencia más negativa hasta que su contexto es más seguro y puede redimirlos.
“Eres más receptivo a las experiencias negativas que a las experiencias positivas”, dijo Hao Li. Si casi lo atropella un automóvil, probablemente lo recordará durante mucho tiempo, pero si come algo delicioso, es probable que ese recuerdo se desvanezca en unos pocos días.
Ryan es más cauteloso de extender tales interpretaciones a los humanos. “Estamos tratando con ratones de laboratorio que se crían en ambientes muy, muy pobres y tienen antecedentes genéticos muy particulares”, dijo.
Aún así, dijo, sería interesante determinar en futuros experimentos si el miedo es el estado predeterminado real del cerebro humano, y si eso varía para diferentes especies, o incluso para individuos con diferentes experiencias de vida y niveles de estrés.
Los hallazgos también son un gran ejemplo de cuán integrado está el cerebro, dijo Wen Li: la amígdala necesita el tálamo, y el tálamo probablemente necesita señales de otros lugares. Sería interesante saber qué neuronas en el cerebro envían señales al tálamo, dijo.
A estudio reciente publicado en Nature Communications descubrió que un solo recuerdo de miedo puede codificarse en más de una región del cerebro. Los circuitos involucrados probablemente dependan de la memoria. Por ejemplo, la neurotensina es probablemente menos crucial para codificar recuerdos que no tienen mucha emoción asociada, como los recuerdos "declarativos" que se forman cuando aprendes vocabulario.
Para Tasker, la relación clara que encontró el estudio de Tye entre una sola molécula, una función y un comportamiento fue muy impresionante. “Es raro encontrar una relación de uno a uno entre una señal y un comportamiento, o un circuito y una función”, dijo Tasker.
Dianas neuropsiquiátricas
La nitidez de las funciones de la neurotensina y las neuronas talámicas en la asignación de valencia podría convertirlas en objetivos ideales para fármacos destinados a tratar trastornos neuropsiquiátricos. En teoría, si puede corregir la asignación de valencia, podría tratar la enfermedad, dijo Hao Li.
No está claro si los fármacos terapéuticos dirigidos a la neurotensina podrían cambiar la valencia de un recuerdo ya formado. Pero esa es la esperanza, dijo Namburi.
Farmacológicamente, esto no será fácil. “Es notoriamente difícil trabajar con los péptidos”, dijo Tasker, porque no cruzan la barrera hematoencefálica que aísla el cerebro contra materiales extraños y fluctuaciones en la química de la sangre. Pero no es imposible, y el desarrollo de medicamentos dirigidos es hacia donde se dirige el campo, dijo.
Nuestra comprensión de cómo el cerebro asigna valencia todavía tiene lagunas importantes. No está claro, por ejemplo, a qué receptores se une la neurotensina en las neuronas de la amígdala para activar el interruptor de valencia. “Eso me molestará hasta que se llene”, dijo Tye.
También se desconoce demasiado sobre cómo las asignaciones de valencia problemáticas pueden generar ansiedad, adicción o depresión, dijo Hao Li, quien recientemente fue nombrado profesor asistente en la Universidad Northwestern y planea explorar más algunas de estas preguntas en su nuevo laboratorio. Más allá de la neurotensina, hay muchos otros neuropéptidos en el cerebro que son objetivos potenciales para las intervenciones, dijo Hao Li. Simplemente no sabemos lo que todos ellos hacen. También tiene curiosidad por saber cómo reaccionaría el cerebro ante una situación más ambigua en la que no estaba claro si la experiencia fue buena o mala.
Estas preguntas persisten en el cerebro de Hao Li mucho después de que hace las maletas y se va a casa a pasar la noche. Ahora que sabe qué red de células parlanchinas en su cerebro impulsa las emociones que siente, bromea con sus amigos acerca de que su cerebro bombea neurotensina o la retiene en respuesta a cada buena o mala noticia.
“Está claro que esto es biología, le pasa a todo el mundo”, dijo. Eso “me hace sentir mejor cuando estoy de mal humor”.
