¿Luchador del cáncer de cerebro? Científicos de la UNC descubren un tratamiento potencial en una molécula común de laboratorio

COLINA DE LA CAPILLA – Los científicos de la Facultad de Medicina de la UNC han hecho el sorprendente descubrimiento de que una molécula llamada EdU, que se usa comúnmente en experimentos de laboratorio para etiquetar el ADN, de hecho es reconocida por las células humanas como daño en el ADN, lo que desencadena un proceso desbocado de reparación del ADN que eventualmente es fatal para las células afectadas, incluidas las células cancerosas.

El descubrimiento, publicado en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias, apunta a la posibilidad de utilizar EdU como base para un tratamiento contra el cáncer, dada su toxicidad y su selectividad por las células que se dividen rápido.

"Las propiedades inesperadas de EdU sugieren que valdría la pena realizar más estudios sobre su potencial, particularmente contra el cáncer de cerebro", dijo el autor principal del estudio. Aziz Sancar, MD, PhD, Profesor Sarah Graham Kenan de Bioquímica y Biofísica en la Facultad de Medicina de la UNC y miembro del Centro Integral del Cáncer Lineberger de la UNC. “Queremos enfatizar que este es un descubrimiento científico básico pero importante. La comunidad científica tiene mucho trabajo por delante para averiguar si EdU podría convertirse realmente en un arma contra el cáncer”.

EdU (5-etinil-2′-desoxiuridina) es esencialmente una herramienta científica popular sintetizada por primera vez en 2008 como un análogo, o imitador químico, del bloque de construcción del ADN timidina, que representa la letra "T" en el código de ADN de la adenina ( A), citosina (C), guanina (G) y timina (T). Los científicos agregan EdU a las células en experimentos de laboratorio para reemplazar la timidina en el ADN. A diferencia de otros análogos de timidina, tiene un “mango” químico conveniente al que se unen fuertemente las moléculas de la sonda fluorescente. Por lo tanto, se puede utilizar con relativa facilidad y eficacia para marcar y rastrear el ADN, por ejemplo, en estudios del proceso de replicación del ADN durante la división celular.

Desde 2008, los científicos han utilizado EdU como una herramienta de esta manera, según lo publicado en miles de estudios. Sancar, quien ganó el Premio Nobel de Química en 2015 por su trabajo seminal sobre la reparación del ADN, es uno de esos científicos. Cuando su laboratorio comenzó a usar EdU, su equipo observó inesperadamente que el ADN marcado con EdU desencadenaba una respuesta de reparación del ADN incluso cuando no estaba expuesto a agentes que dañan el ADN, como la luz ultravioleta.

“Eso fue bastante impactante”, dijo Sancar. “Así que decidimos explorarlo más a fondo”.

Siguiendo con la extraña observación, el equipo descubrió que EdU, por razones que aún no están claras, altera el ADN de una manera que provoca una respuesta de reparación llamada reparación por escisión de nucleótidos. Este proceso implica la eliminación de un tramo corto de ADN dañado y la resíntesis de una hebra de reemplazo. Este es el mecanismo que repara la mayor parte del daño causado por la luz ultravioleta, el humo del cigarrillo y los medicamentos de quimioterapia que alteran el ADN. Los investigadores mapearon la reparación por escisión inducida por EdU a alta resolución y descubrieron que ocurre en todo el genoma, y ​​aparentemente ocurre una y otra vez, ya que cada nueva hebra de reparación incluye EdU y, por lo tanto, provoca la respuesta de reparación nuevamente.

Se sabía que EdU es moderadamente tóxico para las células, aunque el mecanismo de su toxicidad era un misterio. Los hallazgos del equipo sugieren fuertemente que EdU mata las células al inducir un proceso descontrolado de reparación por escisión inútil, que finalmente lleva a la célula a terminarse a sí misma a través de un proceso de muerte celular programada llamado apoptosis.

Ese descubrimiento fue interesante por derecho propio, dijo Sancar, porque sugirió que los investigadores que usan EdU para etiquetar el ADN deben tener en cuenta el desencadenamiento de la reparación por escisión descontrolada.

“Mientras hablamos, cientos y tal vez miles de investigadores usan EdU para estudiar la replicación del ADN y la proliferación celular en experimentos de laboratorio sin saber que las células humanas lo detectan como daño en el ADN”, dijo Sancar.

Sancar y sus colegas también se dieron cuenta de que las propiedades de EdU podrían convertirlo en la base de un fármaco eficaz contra el cáncer de cerebro porque EdU se incorpora al ADN solo en las células que se dividen activamente, mientras que, en el cerebro, la mayoría de las células sanas no se dividen. Por lo tanto, en principio, EdU podría matar las células cerebrales cancerosas que se dividen rápidamente mientras evita las células cerebrales sanas que no se dividen.

Sancar y su equipo esperan realizar colaboraciones de seguimiento con otros investigadores para investigar las propiedades de EdU como agente anticancerígeno.

“Estudios anteriores ya han encontrado evidencia de que EdU mata las células cancerosas, incluidas las células cancerosas del cerebro, pero extrañamente, nadie ha seguido esos resultados”, dijo Sancar.

(C) UNC-CH