¿Podemos detener el envejecimiento del corazón? Este estudio genético histórico es un comienzo

Los corazones no están hechos para romperse. Sin embargo, con la edad, sucede. Incluso con una dieta saludable y ejercicio, a medida que nuestra edad avanza lentamente, también lo hace el riesgo de arterias obstruidas, vasos sanguíneos quebradizos y, en última instancia, insuficiencia cardíaca.

¿Por qué?

Durante mucho tiempo, los científicos han tratado de desentrañar el misterio de cómo el envejecimiento se relaciona con un mayor riesgo de enfermedad cardíaca, una de las principales causas de muerte de nuestro tiempo. Es un problema difícil: muchos aspectos biológicos, que van desde la naturaleza hasta la crianza, pueden influir sutilmente en la salud del corazón. Para desentrañar el misterio, algunos experimentos duraron más de medio siglo y se escalaron a cientos de miles de personas.

¿Las buenas noticias? Tenemos pistas. Con la edad, las células del corazón cambian drásticamente su función y eventualmente luchan por contraerse y liberarse. Un nuevo estudio publicado en Envejecimiento de la naturaleza investigó profundamente en el código genético para desentrañar por qué sucede esto.

Comenzando con una docena de voluntarios de 0 a 82 años, el equipo secuenció el genoma completo de 56 células del músculo cardíaco o cardiomiocitos. El resultado es la primera pintura de paisaje de los cambios genéticos en el corazón que envejece. A medida que envejecemos, el corazón recibe un doble golpe a nivel del ADN. El código genético de las células se descompone físicamente, mientras que su capacidad para reparar el ADN se erosiona.

Es una gran sorpresa. Al igual que las células cerebrales, los cardiomiocitos son el final del juego biológico, ya que ya no pueden dividirse en una progenie más nueva y más joven. Estos tipos de células generalmente tienen una especie de "armadura" protectora, en el sentido de que son menos susceptibles a las mutaciones.

No así para los cardiomiocitos. En comparación con las neuronas, las células acumulan rápidamente lesiones en el ADN con la edad, y a un ritmo tres veces más rápido, a pesar de que las neuronas son un tipo de célula muy intrincado y especialmente delicado.

“A medida que envejeces y obtienes más mutaciones, estás agregando efectos nocivos que podrían llevar al corazón más allá de un punto de inflexión hacia la enfermedad”, dijo autor del estudio, el Dr. Ming Hui Chen, cardiólogo del Hospital Pediátrico de Boston. “Puede llegar a un punto en el que se dañe tanto ADN que el corazón ya no pueda latir bien”.

Los resultados nos dan una vista panorámica del corazón que envejece. Como un rompecabezas, "proporcionan un paradigma para comprender la influencia del envejecimiento en la disfunción cardíaca", escribieron los autores.

Dale a tu corazón un descanso

Los cardiomiocitos son criaturas resistentes. Imagine una bomba que, de manera automática y confiable, arroje la cantidad justa de sangre, con una presión sensible, para regar todo su cuerpo con nutrientes. Si ha realizado algún tipo de trabajo de plomería, es difícil. Sin embargo, estas células funcionan sincronizadas, en su mayoría sin contratiempos, durante toda su vida. Es un equilibrio delicado: muy poca presión o velocidad privan de sangre a su cerebro y otras extremidades. Demasiado, y es como rociar una gran manguera de jardín de líquidos, a alta presión, en una pequeña hierba que brota en una maceta de arranque.

Como una manguera de jardín de goma, los cardiomiocitos se desgastan con la edad. La mayoría de los casos de insuficiencia cardíaca ocurren en personas mayores de 65 años, incluso cuando son relativamente saludables, es decir, sin colesterol alto en la sangre, presión arterial o cualquier otro factor de riesgo común. Pero no todos.

“Algunas personas con riesgo bajo o intermedio, según los factores de riesgo tradicionales, aún experimentan enfermedades cardíacas, lo que sugiere que factores adicionales no identificados podrían ser importantes”, escribieron los autores. ¿Qué más está impulsando la enfermedad cardíaca en la población de mayor edad?

Desencadena el ADN de mi corazón

Al abordar la cuestión, el equipo recurrió a una poderosa herramienta genética: la secuenciación de una sola célula, que transcribe la cadena de ADN de cada célula analizada. La técnica captura la individualidad, por ejemplo, los cambios genéticos y de otro tipo, que de otro modo quedarían ofuscados si se analizaran y promediaran cientos de células simultáneamente.

La diversidad del genoma de una célula estuvo al frente y al centro en el diseño del estudio. “Esta es la primera vez que se observan mutaciones somáticas en el corazón humano a nivel de una sola célula”, dijo la autora del estudio, la Dra. Sangita Choudhury.

El equipo se centró en cómo cambia la firma del ADN de las células del corazón con la edad. Estos tipos de mutaciones se denominan "mutaciones somáticas" porque no se pueden transmitir a la siguiente generación.

No todas las celdas están construidas de la misma manera. Algunas, como las células del hígado, pueden manejar una buena cantidad de daño y reponerse. Otros, como los cardiomiocitos, ya no pueden dividirse y necesitan soportar cualquier daño en el ADN por sí mismos. Con la edad, estas células pueden acumular mutaciones genéticas. Son complicados: la mayoría no tiene efectos evidentes, pero algunos, como el villano de una película de terror, pueden hacer que las células se vuelvan cancerosas en silencio, o incluso matarlas. Estas mutaciones se han relacionado previamente con la enfermedad de las arterias coronarias, una de las principales causas de problemas cardíacos con la edad.

Al tratar de capturar las firmas mutacionales que conducen a la enfermedad cardíaca, el equipo se sumergió profundamente en los genes de los corazones donados de personas desde la infancia hasta los ancianos. Al aislar los núcleos, la estructura redonda similar a una semilla de albaricoque que alberga el ADN, evaluaron su método y luego compararon las secuencias genéticas de tres grupos de edad diferentes.

Se centraron en una diferencia principal: las mutaciones de un solo nucleótido (también llamadas polimorfismos de un solo nucleótido o SNP). Estos cambios son simples: son un intercambio de una sola letra en el genoma en lugar de, digamos, una parte completa que se invierte o duplica. Los SNP, cuando se evalúan como un todo, contienen una gran cantidad de información. Son la forma más común de mutaciones somáticas.

Al igual que los alfileres que marcan los viajes en un mapa del mundo, con suficientes mutaciones de SNP, es posible construir un "mapa" completo o una firma que se vincule con procesos biológicos o enfermedades específicos. Por ejemplo, hay un mapa de cambios celulares relacionados con fumar tabaco o problemas con la reparación del ADN.

"Comprender las firmas mutacionales y su mecanismo de formación podría llevarnos a descubrir el mecanismo del daño del ADN y la progresión de la enfermedad en el corazón que envejece", dijeron los autores.

Luego de secuenciar casi 60 muestras, el equipo trabajó en un algoritmo para analizar los datos, comparándolos con una conocida base de datos de firmas de cáncer llamada COSMIC. Las ediciones de ADN aumentaron con la edad, con los tipos de mutación encajando en cuatro tipos diferentes de firmas. La firma A, por ejemplo, intercambió las letras de ADN C y T. Si bien puede no parecer mucho, imagine reemplazar todas las C en este artículo con T, o viceversa: dividiría todo el texto.

Mirando más a fondo la base molecular de las firmas, el equipo encontró un posible culpable del envejecimiento y la disfunción del corazón: el estrés oxidativo. Un subproducto desafortunado del metabolismo normal de una célula, estas moléculas actúan como pequeñas balas de cañón, causando estragos dentro de las células, el ADN y sus membranas. Mientras que las células más jóvenes normalmente tienen una forma de defenderse de los ataques viciosos, las más viejas pierden gradualmente esta habilidad. El resultado no es bonito. Las células del corazón, por ejemplo, pueden terminar con letras de ADN dañadas y, al mismo tiempo, destruir su mecanismo de reparación del genoma.

En cierto modo, no es tan sorprendente, dijo Chen. “Debido a que el corazón siempre está bombeando, usa mucha energía”, lo que produce sustancias químicas que pueden dañar el ADN. Lo que fue un shock fue la habilidad especial del corazón para protegerse del daño. Los cardiomiocitos tienen el poder de duplicar sus cromosomas, amortiguando los implacables ataques a su ADN.

Por ahora, el estudio solo muestra que las mutaciones somáticas aumentan con la edad, lo que se correlaciona con las células cardíacas dañadas. Si los intercambios de letras de ADN porque las lesiones cardíacas quedan por determinar. Pero el estudio es el primero en diseccionar la enfermedad cardíaca a nivel de una sola célula a gran escala. Es como pasar de los binoculares de aficionados al telescopio espacial James Webb: ahora podemos analizar cada célula, como una estrella en el cielo, analizando su ADN dentro de un corazón que envejece.

Aparte de los cardiomiocitos, "también queremos observar diferentes tipos de células en el corazón", dijo Choudhury. “Solo hemos tocado la punta del iceberg”.

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