La primera década salvaje de CRISPR solo rasca la superficie de su potencial

Hace diez años, un mecanismo de defensa bacteriano poco conocido saltó a la fama como un poderoso editor del genoma. En la década transcurrida desde entonces, CRISPR-Cas9 ha derivado en múltiples variantes, expandiéndose en una caja de herramientas integral que puede editar el código genético de la vida.

Lejos de ser una búsqueda de torre de marfil, sus usos prácticos en investigación, atención médica y agricultura llegaron rápido y furiosamente.

Has visto los titulares. La FDA aprobó su uso en abordar la mutación genética subyacente de la enfermedad de células falciformes. algunos investigadores Células inmunitarias editadas para combatir cánceres de sangre intratables en niños. otros tomaron trasplantes de órganos de cerdo a humano del sueño a la realidad en un intento de paliar la escasez de donantes de órganos. El trabajo reciente tiene como objetivo ayudar a millones de personas con colesterol alto, y potencialmente llevar la terapia génica basada en CRISPR a las masas, al reducir sus posibilidades de enfermedades del corazón con una sola inyección.

Pero para la Dra. Jennifer Doudna, quien ganó el Premio Nobel en 2020 por su papel en el desarrollo de CRISPR, solo estamos rascando la superficie de su potencial. Junto con la estudiante graduada Joy Wang, Doudna trazó una hoja de ruta para la próxima década de la tecnología. en un articulo in Ciencia:.

Si la década de 2010 se centró en establecer la caja de herramientas CRISPR y demostrar su eficacia, esta década es cuando la tecnología alcanza su máximo potencial. Desde las terapias basadas en CRISPR y las pantallas a gran escala para el diagnóstico de enfermedades hasta la ingeniería de cultivos de alto rendimiento y alimentos nutritivos, la tecnología "y su impacto potencial aún se encuentran en sus primeras etapas", escribieron los autores.

Una década de momentos destacados

Hemos derramado mucha tinta sobre los avances de CRISPR, pero vale la pena revisar el pasado para predecir el futuro y, potencialmente, detectar problemas en el camino.

Uno de los primeros aspectos destacados fue la increíble capacidad de CRISPR para diseñar rápidamente modelos animales de enfermedades. Su forma original elimina fácilmente un gen objetivo en un embrión muy temprano, que cuando se trasplanta a un útero puede generar ratones modificados genéticamente en solo un mes, en comparación con un año con métodos anteriores. Las versiones adicionales de CRISPR, como la edición básica (cambiar una letra genética por otra) y la edición principal (que corta el ADN sin cortar ambas hebras), aumentaron aún más la flexibilidad del conjunto de herramientas en la ingeniería de organoides alterados genéticamente (pensar mini-cerebros) y animales. CRISPR estableció rápidamente docenas de modelos para algunas de nuestras enfermedades más devastadoras y desconcertantes, incluidos varios tipos de cáncer, el Alzheimer y la distrofia muscular de Duchenne, un trastorno degenerativo en el que el músculo se desgasta lentamente. Docenas de ensayos basados ​​en CRISPR ahora están en las obras.

CRISPR también aceleró la detección genética en la era de los grandes datos. En lugar de apuntar a un gen a la vez, ahora es posible silenciar o activar miles de genes en paralelo, formando una especie de piedra de Rosetta para traducir las perturbaciones genéticas en cambios biológicos. Esto es especialmente importante para comprender las interacciones genéticas, como las del cáncer o el envejecimiento de las que no estábamos al tanto, y obtener nuevas municiones para el desarrollo de fármacos.

Pero un logro supremo para CRISPR fue la edición multiplexada. Al igual que tocar varias teclas de piano simultáneamente, este tipo de ingeniería genética se dirige a múltiples áreas específicas del ADN, cambiando rápidamente la composición genética de un genoma de una sola vez.

La tecnología funciona en plantas y animales. Durante millones de años, las personas han mejorado minuciosamente cultivos con características deseables, ya sea color, tamaño, sabor, nutrición o resistencia a enfermedades. CRISPR puede ayudar a seleccionar múltiples rasgos o incluso domesticar nuevos cultivos en solo una generación. Toros sin cuernos generados por CRISPR, tomates ricos en nutrientesy animales de granja hipermusculares y pescado ya son realidad. Con la población mundial alcanzar los 8 mil millones en 2022 y millones que sufren de hambre, CRISPRRed-crops puede brindar un salvavidas, es decir, si las personas están dispuestas a aceptar la tecnología.

El camino hacia adelante

¿A dónde vamos desde aquí?

Para los autores, necesitamos impulsar aún más la eficacia de CRISPR y generar confianza. Esto significa volver a lo básico para aumentar la exactitud y precisión de edición de la herramienta. Aquí, las plataformas para hacer evolucionar rápidamente las enzimas Cas, el componente de "tijera" de la maquinaria CRISPR, son fundamentales.

Ya ha habido éxitos: una versión Cas, por ejemplo, actúa como una barrera para el componente de orientación: el "sabueso" de sgRNA. En CRISPR clásico, el sgRNA funciona solo, pero en esta versión actualizada, tiene dificultades para unirse sin la ayuda de Cas. Este truco ayuda a adaptar la edición a un sitio de ADN específico y aumenta la precisión para que el corte funcione según lo previsto.

Estrategias similares también pueden aumentar la precisión con menos efectos secundarios o insertar nuevos genes en células como las neuronas y otras que ya no se dividen. Si bien ya es posible con la edición principal, su eficiencia puede ser 30 veces menor que los mecanismos CRISPR clásicos.

“Un objetivo principal para la edición principal en la próxima década es mejorar la eficiencia sin comprometer la pureza del producto de edición, un resultado que tiene el potencial de convertir la edición principal en una de las herramientas más versátiles para la edición de precisión”, dijeron los autores.

Pero quizás lo más importante sea el parto, que sigue siendo un cuello de botella, especialmente para la terapéutica. Actualmente, CRISPR generalmente se usa en células fuera del cuerpo que se infunden, como en el caso de CAR-T, o en algunos casos, se unen a un portador viral o se encapsulan en burbujas de grasa y se inyectan en el cuerpo. Ha habido éxitos: en 2021, la FDA aprobó la primera toma basada en CRISPR para abordar una enfermedad genética de la sangre, la amiloidosis por transtiretina.

Sin embargo, ambas estrategias son problemáticas: no muchos tipos de células pueden sobrevivir al tratamiento con CAR-T (mueren cuando se vuelven a introducir en el cuerpo) y los tejidos y órganos específicos permanecen fuera del alcance de las terapias inyectables.

Un avance clave para la próxima década, dijeron los autores, es transportar la carga de CRISPR al tejido objetivo sin dañarlo y liberar el editor de genes en el lugar previsto. Cada uno de estos pasos, aunque aparentemente simples en el papel, presenta su propio conjunto de desafíos que requerirán bioingeniería e innovación para superarlos.

Finalmente, CRISPR puede hacer sinergia con otros avances tecnológicos, dijeron los autores. Por ejemplo, al aprovechar las imágenes celulares y el aprendizaje automático, pronto podríamos diseñar editores de genoma aún más eficientes. Gracias a Secuenciación de ADN más rápida y económica., podemos monitorear fácilmente las consecuencias de la edición de genes. Estos datos pueden proporcionar una especie de mecanismo de retroalimentación con el que diseñar editores de genoma aún más potentes en un bucle virtuoso.

Impacto en el mundo real

Aunque la expansión de la caja de herramientas CRISPR está en la agenda, la tecnología está lo suficientemente madura para impactar el mundo real en su segunda década, dijeron los autores.

En un futuro cercano, deberíamos ver "un mayor número de tratamientos basados ​​en CRISPR que pasan a etapas posteriores de ensayos clínicos". Mirando más adelante, la tecnología, o sus variantes, podrían hacer que los xenotrasplantes de órganos de cerdos a humanos sean rutinarios, en lugar de experimentales. Las pantallas a gran escala de genes que conducen al envejecimiento o a enfermedades cerebrales o cardíacas degenerativas (nuestros principales asesinos en la actualidad) podrían producir tratamientos profilácticos basados ​​en CRISPR. No es una tarea fácil: necesitamos tanto el conocimiento de la genética subyacente a las enfermedades genéticas multifacéticas, es decir, cuando entran en juego múltiples genes, como una forma de entregar las herramientas de edición a su objetivo. “Pero los beneficios potenciales pueden impulsar la innovación en estas áreas mucho más allá de lo que es posible hoy en día”, dijeron los autores.

Sin embargo, un mayor poder conlleva una mayor responsabilidad. CRISPR ha avanzado a una velocidad vertiginosa, y las agencias reguladoras y el público todavía luchan por ponerse al día. Quizás el ejemplo más notorio fue el del Bebés CRISPR, donde los experimentos llevados a cabo en contra de las pautas éticas globales propulsado un consorcio internacional para establecer una línea roja para la edición de células germinales humanas.

Del mismo modo, los organismos genéticamente modificados (OGM) siguen siendo un tema controvertido. Aunque CRISPR es mucho más preciso que las herramientas genéticas anteriores, dependerá de los consumidores decidir si aceptar o no una nueva generación de alimentos evolucionados por humanos—tanto vegetales como animales.

Estos son procesos conversaciones importantes que necesitan un discurso global mientras CRISPR entra en su segunda década. Pero para los autores, el futuro parece brillante.

“Al igual que durante el advenimiento de la edición del genoma CRISPR, una combinación de curiosidad científica y el deseo de beneficiar a la sociedad impulsará la próxima década de innovación en la tecnología CRISPR”, dijeron. “Al continuar explorando el mundo natural, descubriremos lo que no se puede imaginar y lo pondremos en uso en el mundo real para el beneficio del planeta”.

Crédito de la imagen: NIH

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• Fuente: https://singularityhub.com/2023/01/25/crisprs-wild-first-decade-only-scratches-the-surface-of-its-potential/