Cómo los cambios 3D en el genoma convirtieron a los tiburones en patines | Revista Cuanta

Las criaturas marinas llamadas patines se deslizan por el fondo del mar, agitando sus aletas pectorales en forma de alas para impulsarse y agitar a las pequeñas criaturas que se esconden en la arena. Su inusual plan de cuerpo aplanado los convierte en una de las familias de peces más extrañas del mar, y parece aún más extraño que hayan evolucionado a partir de carnívoros aerodinámicos parecidos a tiburones que nadaron hace unos 285 millones de años. 

Ahora, los investigadores han descubierto cómo los patines desarrollaron su perfil distintivo: los reordenamientos en la secuencia de ADN del patín alteraron la estructura 3D de su genoma e interrumpieron las antiguas conexiones entre los genes clave del desarrollo y las secuencias reguladoras que los gobernaban. Esos cambios, a su vez, rediseñaron el plan corporal del animal. Los científicos informó sus hallazgos in Naturaleza en abril.

El descubrimiento resuelve el misterio de la transformación evolutiva de los patines fijándolo en los mecanismos genéticos que dirigen el desarrollo. “El registro fósil te dice que ocurrió este cambio, pero ¿cómo ocurrió realmente?”. dicho Chris Amemiya, un genetista molecular de la Universidad de California, Merced, que no participó en el nuevo estudio. “Esta es una pregunta clásica de evo-devo”.

Para descubrir los orígenes de la nueva forma del cuerpo de los patines, hace unos años, el genómico evolutivo José Luis Gómez-Skarmeta reunió a un diverso equipo internacional de investigadores en genómica y biólogos del desarrollo evolutivo. Se necesitaba un equipo en parte porque el primer paso sería secuenciar y ensamblar el genoma de una raya, y compilar los genomas de peces cartilaginosos como rayas y tiburones es tremendamente difícil.

"Son realmente difíciles de ensamblar, porque son enormes, a menudo más grandes que el genoma humano", dijo Mélanie Debiais-Thibaud, un genetista del desarrollo evolutivo de la Universidad de Montpellier en Francia que no participó en el trabajo.

Para su trabajo, el equipo seleccionó el pequeño patín (Leucoraja erinacea), que se recolecta fácilmente a lo largo de la costa atlántica de América del Norte. También se puede criar en un laboratorio, lo que hizo posible realizar experimentos funcionales y de desarrollo en los animales como parte del proyecto. 

Al comparar el genoma de la raya pequeña con los genomas de otros vertebrados, los investigadores determinaron que el genoma de la raya generalmente se ha mantenido muy similar al de sus ancestros vertebrados a nivel de secuencia. Sin embargo, hubo algunos reordenamientos notables que habrían afectado la estructura 3D del genoma. En el ADN de los individuos, tales reordenamientos pueden causar enfermedades al alterar la regulación genética. El descubrimiento llevó a los investigadores a preguntarse si los reordenamientos en los patines podrían haber interrumpido de manera similar las instrucciones genéticas originales para su plan corporal. 

Rompiendo los límites

Si observa la secuencia de ADN de un cromosoma, los genes que contiene pueden parecer sorprendentemente alejados de las secuencias cortas "potenciadoras" que regulan la actividad de esos genes. Sin embargo, en la práctica, debido a la forma en que el ADN en el núcleo de una célula se enrolla, se pliega y gira sobre sí mismo, a menudo no están muy separados.

En los vertebrados, los conjuntos de genes funcionalmente relacionados y sus potenciadores se agrupan físicamente en tres dimensiones en unidades denominadas dominios de asociación topológica o TAD. Las regiones límite ayudan a garantizar que los potenciadores solo actúen sobre genes en el mismo TAD.

Sin embargo, cuando ocurren reordenamientos importantes del genoma, como los que el equipo estaba viendo en el ADN del patín, los límites pueden perderse y las posiciones relativas de los genes en los cromosomas pueden cambiar. Como resultado, "algunos potenciadores pueden dar instrucciones al gen equivocado", explicó Darío Lupiáñez, biólogo evolutivo del Centro Max Delbrück de Berlín y uno de los autores principales del estudio.

Parecía posible que los cambios en la arquitectura 3D del genoma de los patines pudieran haber interrumpido los antiguos bloques de genes que los patines heredaron de sus ancestros parecidos a tiburones, afectando la función de los genes. “Estábamos tratando de ver si algunos reordenamientos del genoma en el pequeño patín realmente rompen estos bloques”, dijo. Ferdinand Marletaz, genómico del University College London y coautor del estudio.

Los investigadores identificaron reordenamientos del genoma en la pequeña raya que no estaban presentes en ningún otro vertebrado. Luego redujeron su enfoque a los cambios que parecían afectar con mayor probabilidad la integridad de los TAD, según las secuencias del genoma.

El esfuerzo los llevó a un reordenamiento que predijeron que eliminaría el límite de un TAD que regula un sistema de desarrollo llamado vía de polaridad celular plana (PCP). No esperaban eso: nada sobre las funciones conocidas de la vía PCP sugería de inmediato que regularía el desarrollo de las aletas. Principalmente, establece la forma y la orientación de las células en los embriones.

Un nuevo vecindario genético

Para probar el impacto potencial del cambio TAD en el desarrollo de las aletas, Tetsuya Nakamura, un biólogo del desarrollo evolutivo de la Universidad de Rutgers, expuso pequeños embriones de patines a un inhibidor de la vía PCP. El borde anterior (delantero) de sus aletas estaba fuertemente alterado y no creció para unirse con la cabeza como lo haría normalmente. Sugirió que la interrupción del TAD ancestral había producido las aletas distintivas de la raya al activar los genes PCP en una nueva parte del cuerpo.

“Este reordenamiento del TAD básicamente cambia todo el entorno del gen y trae nuevos potenciadores a la vecindad del gen”, dijo Lupiáñez.

Pero ese no fue el único cambio relevante en el genoma que encontraron los investigadores. También identificaron una mutación en un potenciador que regula la expresión de algunos genes en el importante desarrollo Hox grupo. Hox los genes especifican el plan general del cuerpo en todos los animales bilateralmente simétricos. Un subconjunto de ellos, el hoxa grupo de genes, generalmente se expresa solo en los bordes posteriores (posteriores) de las aletas en desarrollo y en las extremidades, donde especifica la formación de dígitos.

En el pequeño patín, el hoxa los genes estaban activos tanto en la parte posterior como en la anterior de la aleta. Era como si la zona de crecimiento a lo largo de la parte posterior de la aleta se hubiera duplicado a lo largo del frente, de modo que el animal creó un nuevo conjunto de estructuras en la parte anterior de la aleta que era simétrica con las estructuras en la parte posterior, dijo Debiais-Thibaud.

Nakamura demostró que el potenciador mutado del patín estaba causando este nuevo hoxa patrón de expresión. Combinó el potenciador de la raya con un gen para una proteína fluorescente y luego insertó esa combinación de genes en embriones de pez cebra. Las aletas pectorales del pez crecieron de manera anormal y apareció fluorescencia a lo largo de sus bordes anterior y posterior, lo que mostró que el potenciador de la raya estaba conduciendo hoxa expresión en ambas partes de la aleta. Cuando Nakamura repitió el experimento con un potenciador de un tiburón, el crecimiento de la aleta no se vio afectado y la fluorescencia se limitó a la parte posterior.

“Así que ahora estamos pensando que las mutaciones genéticas ocurrieron específicamente en el potenciador del patín, y eso puede conducir a cambios únicos. Hox expresión génica en las aletas de los patines”, dijo Nakamura.

Diseñado para nuevas formas de vida

En la imagen de la evolución de las rayas que los investigadores han reconstruido, en algún momento después de que el linaje de las rayas se separó de los tiburones, adquirieron una mutación en un potenciador que hizo que su hoxa genes activos tanto en la parte delantera como en la trasera de sus aletas pectorales. Y dentro de los nuevos tejidos que crecían a lo largo de la parte anterior de la aleta, los reordenamientos del genoma hicieron que la vía PCP fuera activada por potenciadores en un TAD diferente, lo que tuvo el efecto adicional de hacer que la aleta se extendiera hacia adelante y se fusionara con la cabeza del animal.

"Al formar la estructura en forma de ala, [los patines] ahora pueden habitar un nicho ecológico completamente diferente, el fondo del océano", explicó Amemiya.

Las rayas, las mantas y otras rayas están estrechamente relacionadas con las rayas (todas están clasificadas como peces "batoid"), y su forma de panqueque similar probablemente se deba a los mismos reordenamientos del genoma. Las rayas, sin embargo, también han modificado sus aletas en forma de alas de manera que básicamente les permiten volar a través del agua. “Las rayas tienen estas ondulaciones de la aleta y permanecen en el fondo, pero las mantarrayas pueden salir a la superficie y tener una forma de locomoción completamente diferente”, dijo Amemiya.

Aunque los biólogos del desarrollo evolutivo han especulado previamente que estos cambios en la arquitectura 3D de un genoma podrían ser posibles, este es probablemente uno de los primeros artículos que los relaciona claramente con cambios bastante grandes en la forma del cuerpo, dijo Marlétaz.

Lupiáñez también cree que los hallazgos tienen un significado que va mucho más allá de la comprensión de los patines. “Esta es una forma completamente nueva de pensar sobre la evolución”, dijo. Los reordenamientos estructurales “pueden hacer que un gen se active en un lugar donde no debería estarlo”. Añadió: "Esto puede ser un mecanismo de enfermedad, pero también puede servir como motor de la evolución".