Cómo se protege el cerebro de las amenazas transmitidas por la sangre | Revista Cuanta

Suficientes pintas de cerveza pueden hacer que te caigas del taburete de la barra o recites en voz alta letras de canciones de principios de la década de 2000 a completos extraños, porque el alcohol puede superar una de las defensas más fuertes del cuerpo. Si alguna vez ha estado borracho, drogado o somnoliento debido a los medicamentos para la alergia, ha experimentado lo que sucede cuando algunas moléculas vencen el sistema de defensa llamado barrera hematoencefálica y llegan al cerebro.

Incrustada en las paredes de los cientos de kilómetros de capilares que serpentean a través del cerebro, la barrera evita que la mayoría de las moléculas en la sangre lleguen a las neuronas sensibles. Así como el cráneo protege al cerebro de las amenazas físicas externas, la barrera hematoencefálica lo protege de las amenazas químicas y patógenas.

Si bien es una hazaña fantástica de la evolución, la barrera es una gran molestia para los desarrolladores de fármacos, que han pasado décadas tratando de superarla de forma selectiva para administrar terapias al cerebro. Los investigadores biomédicos quieren comprender mejor la barrera porque sus fallas parecen ser la clave de algunas enfermedades y porque la manipulación de la barrera podría ayudar a mejorar el tratamiento de ciertas afecciones.

“Hemos aprendido mucho en la última década”, dijo Isabel Rea, biólogo investigador del Centro de Bienestar Cerebral y Memoria de Medicina de la Universidad de Washington. Pero "definitivamente todavía enfrentamos desafíos para lograr sustratos y terapias".

Protección, pero no una fortaleza

Al igual que el resto del cuerpo, el cerebro necesita sangre circulante para suministrar nutrientes y oxígeno esenciales y para eliminar los desechos. Pero la química de la sangre fluctúa constantemente y el tejido cerebral es extremadamente sensible a su entorno químico. Las neuronas dependen de la liberación precisa de iones para comunicarse; si los iones pudieran fluir libremente fuera de la sangre, esa precisión se perdería. Otros tipos de moléculas biológicamente activas también pueden alterar las delicadas neuronas, interfiriendo con los pensamientos, los recuerdos y los comportamientos.

"Realmente está ahí para controlar el entorno para una función cerebral adecuada", dijo ricardo daneman, profesor asociado de farmacología en la Universidad de California, San Diego.

Entonces, la barrera hematoencefálica brinda protección, pero no es una estructura discreta como las paredes alrededor de una fortaleza. En cambio, el término se refiere a las propiedades únicas de los vasos sanguíneos en el cerebro y las de las células cerebrales vecinas que se envuelven estrechamente alrededor de esos vasos.

La mayoría de los capilares del cuerpo tienen "fugas" a nivel molecular para permitir el libre flujo de nutrientes y otras sustancias. Su permeabilidad es crucial para el funcionamiento de órganos como el riñón y el hígado.

Pero los vasos sanguíneos del cerebro están construidos con un estándar más alto y con menos fugas. Las células endoteliales que forman las paredes capilares están unidas entre sí por estructuras llamadas uniones estrechas. Finas hebras de proteína paralelas unen las células como "alambres a través de los ladrillos", dijo Elisa Konofagou, profesor de ingeniería biomédica y radiología en la Universidad de Columbia. Algunos tipos de moléculas pueden pasar, pero en pequeñas cantidades. Y en su mayoría son muy pequeños y solubles en agua.

Pero el cerebro también necesita muchas otras moléculas, como la glucosa y la insulina, que no pueden colarse entre las uniones estrechas. Por lo tanto, la barrera también está revestida con bombas y receptores que, como los gorilas de un club de élite, solo permiten el ingreso de ciertas moléculas y expulsan rápidamente a la mayoría de los intrusos. Más allá de la propia pared capilar hay capas de células de apoyo que incluyen pericitos y astrocitos, que también ayudan a mantener la barrera y ajustar su permeabilidad.

Sin embargo, a pesar de todas esas capas de protección, algunas sustancias no deseadas llegan al cerebro de manera confiable. El etanol, el ingrediente principal de las bebidas alcohólicas, puede simplemente difundirse a través de las membranas celulares. Algunas moléculas se parecen demasiado a las necesarias para dejarlas fuera. Si alguna vez te has preguntado por qué los antihistamínicos de venta libre para las alergias te dan sueño, es porque se deslizan a través de la barrera y llegan a tus neuronas. (Los antihistamínicos más nuevos que no causan somnolencia no penetran la barrera y actúan solo sobre las células inmunitarias en la sangre).

La barrera hematoencefálica está “allí para brindar lo que el cerebro necesita”, dijo Daneman. Pero no todas las partes del cerebro necesitan las mismas moléculas, por lo que la barrera no es la misma en todas partes. La barrera en el bulbo olfativo, por ejemplo, actúa de manera diferente y tiene una composición proteica diferente a la barrera en el hipocampo, dijo Rhea.

De hecho, algunas partes del cerebro no tienen una barrera hematoencefálica tradicional. En el plexo coroideo, un tejido en las grandes cavidades del cerebro que produce líquido cefalorraquídeo (LCR), las paredes de los vasos sanguíneos tienen muchas más fugas. Deben serlo porque la barrera de "sangre-LCR" del plexo coroideo necesita secretar medio litro de LCR en el cerebro todos los días, y ese tipo de producción requiere grandes cantidades de agua, iones y nutrientes de la sangre.

Aunque esta función protectora no es perfecta, es tan universalmente útil que cada organismo con un sistema nervioso complejo tiene algo parecido a una barrera hematoencefálica, dijo Daneman.

Incluso las moscas y otros insectos, que no tienen vasos sanguíneos, tienen uno. Su equivalente a la sangre simplemente chapotea a través de los órganos dentro de su exoesqueleto, pero su equivalente a un cerebro está envuelto en células gliales protectoras.

Una 'capa de ozono'

Cuando la barrera se rompe, trae una ola de problemas al cerebro. La barrera hematoencefálica “es como la capa de ozono para la Tierra”, dijo Berislav Zlokovic, presidente del departamento de fisiología y neurociencia de la Escuela de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California. Así como abrir un agujero en esa delgada capa atmosférica causó que la radiación dañina inundara el planeta, abrir la barrera hematoencefálica puede causar que las moléculas dañinas inunden el cerebro.

Muchos grupos están examinando cómo cambia la barrera durante una enfermedad o lesión. Una ruptura de la barrera hematoencefálica es un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo. Un estudio reciente en la revista Nature Neuroscience trazó cambios significativos en la expresión génica dentro de las células de la barrera hematoencefálica en los cerebros de los pacientes con Alzheimer. En la esclerosis múltiple, la barrera hematoencefálica se rompe, lo que provoca un desbordamiento de células del sistema inmunológico en el cerebro que luego atacan el aislamiento protector alrededor de las neuronas. Las lesiones cerebrales traumáticas y los accidentes cerebrovasculares también pueden abrir la barrera y causar daños potencialmente irreversibles.

Sin embargo, abrir o cerrar selectivamente la barrera hematoencefálica podría ser beneficioso. Muchos medicamentos potencialmente útiles no pueden traspasar la barrera. Eso se debe en parte a que gran parte del progreso en el estudio de la barrera hematoencefálica se vio obstaculizado por limitaciones técnicas, muchas de las cuales se han superado desde entonces con nuevas tecnologías, dijo María Lehtinen, catedrático de investigación en patología pediátrica del Boston Children's Hospital. “Creo que este es un momento realmente emocionante para el campo”.

En los últimos años, muchos grupos se han centrado en un enfoque de "caballo de Troya" en el que las drogas se transportan al cerebro al retener moléculas que pueden atravesar la barrera de forma natural. Otro trabajo ha analizado el uso de ultrasonido dirigido para abrir partes de la barrera y administrar medicamentos para tratar la enfermedad de Parkinson y otras dolencias. En un estudio reciente en Science Advances, por ejemplo, los investigadores administraron con éxito proteínas fluorescentes en los cerebros de los macacos al abrir la barrera hematoencefálica con ultrasonido. Ahora están trabajando para adaptar ese enfoque a la entrega de medicamentos de terapia génica que podrían combatir la enfermedad de Parkinson.

Donde una vez se pensó que la barrera hematoencefálica era una pared estática e inmutable, los científicos ahora la ven como dinámica y "viva", dijo Lehtinen. Es probable que “crezca y se desarrolle de diferentes maneras en diferentes partes del sistema nervioso”. Se abre temporalmente de forma natural cuando estamos en el sueño REM profundo o cuando hacemos ejercicio. Cambia con la exposición a hormonas y drogas, cerrando viejas vías de entrada o abriendo otras nuevas. Cuando algunas moléculas se unen a la barrera, sus células a veces pueden indicarle al cerebro cómo actuar sin dejar pasar la molécula, dijo Rhea.

Entonces, en lugar de una muralla de piedra alrededor de una fortaleza medieval, la barrera hematoencefálica es como una pared mágica en la que las puertas aparecen y desaparecen, y las ventanas crecen y se hacen más pequeñas. Algunas partes se desmoronan, otras se reconstruyen, y cambia constantemente.

La barrera hematoencefálica “nunca es estática”, dijo Rhea. “Nunca es solo este muro el que debe ser superado”.

Nota del editor: Maria Lehtinen es investigadora de la Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons (SFARI) y Richard Daneman ha recibido previamente financiación de la Fundación Simons. La Fundación Simons también financia ¿Cuánto como una revista editorialmente independiente. Las decisiones de financiación no tienen influencia en nuestra cobertura.