Ratones con dos papás nacieron de óvulos hechos de células de piel masculina

Siete ratones acaban de unirse al panteón de descendientes creados a partir de padres del mismo sexo y abrieron la puerta a los descendientes nacidos de un solo padre.

En un estudio publicado en Naturaleza, los investigadores describieron cómo rasparon células de la piel de las colas de ratones macho y las usaron para crear óvulos funcionales. Cuando se fertilizó con esperma y se trasplantó a un sustituto, los embriones dieron lugar a cachorros sanos, que crecieron y tuvieron sus propios bebés.

El estudio es el último de un intento de una década de reescribir la reproducción. El óvulo se encuentra con el esperma sigue siendo el dogma. Lo que está en juego es cómo se generan las dos mitades. Gracias a la tecnología iPSC (células madre pluripotentes inducidas), los científicos han podido pasar por alto a la naturaleza para diseñar huevos funcionales, reconstruir ovarios artificiales, y dar lugar a saludables ratones de dos madres. Sin embargo, nadie ha sido capaz de descifrar la receta de una descendencia sana nacida de dos padres.

Ingrese al Dr. Katsuhiko Hayashi de la Universidad de Kyushu, quien ha liderado el ambicioso objetivo de diseñar gametos (espermatozoides y óvulos) fuera del cuerpo. Su solución provino de un truco inteligente. Cuando se cultivan dentro de placas de Petri, las células iPSC tienden a perder paquetes de su ADN, llamados cromosomas. Normalmente, esto es un gran dolor de cabeza porque altera la integridad genética de la célula.

Hayashi se dio cuenta de que podía secuestrar el mecanismo. Seleccionando células que arrojan el cromosoma Y, el equipo alimentó las células hasta que se desarrollaron completamente en óvulos maduros. Las células, que comenzaron como células de la piel masculina, eventualmente se convirtieron en ratones normales después de la fertilización con esperma normal.

“El protocolo de Murakami y colaboradores abre nuevas vías en la biología reproductiva y la investigación de la fertilidad”, dijo Dres. Jonathan Bayerl y Diana Laird de la Universidad de California, San Francisco (UCSF), que no participaron en el estudio.

Queda por ver si la estrategia funcionará en humanos. La tasa de éxito en ratones fue muy baja, solo un fragmento superior al uno por ciento. Sin embargo, el estudio es una prueba de concepto que empuja aún más los límites del reino reproductivo de posibilidades. Y quizás de manera más inmediata, la tecnología subyacente puede ayudar a abordar algunos de nuestros trastornos cromosómicos más frecuentes, como el síndrome de Down.

“Este es un avance muy importante para la generación de óvulos y espermatozoides a partir de células madre”, dijo Dr. Rod Mitchell del Centro MRC para la Salud Reproductiva de la Universidad de Edimburgo, que no participó en el estudio.

Una revolución reproductiva

Hayashi es un veterano de mucho tiempo en la transformación de las tecnologías reproductivas. En 2020, su equipo describió alteraciones genéticas que ayudan a las células a madurar hasta convertirse en óvulos dentro de un plato. Un año después, ellos células de ovario reconstruidas que nutrió los huevos fertilizados en crías de ratón sanas.

En el centro de estas tecnologías se encuentran las iPSC. Usando un baño químico, los científicos pueden transformar las células maduras, como las células de la piel, de vuelta a un estado similar al de las células madre. Las iPSC son básicamente plastilina biológica: con una sopa de "amasado" químico, se pueden persuadir y moldear en casi cualquier tipo de célula.

Debido a su flexibilidad, las iPSC también son difíciles de controlar. Como la mayoría de las células, se dividen. Pero cuando se mantienen dentro de una placa de Petri durante demasiado tiempo, se rebelan y pierden, o duplican, algunos de sus cromosomas. Esta anarquía adolescente, llamada aneuploidía, es la ruina del trabajo de los científicos cuando intentan mantener una población uniforme de células.

Pero como muestra el nuevo estudio, esa rebelión molecular es un regalo para generar óvulos a partir de células masculinas.

X conoce a Y y... ¿Conoce a O?

Hablemos de cromosomas sexuales.

La mayoría de las personas tienen XX o XY. Tanto X como Y son cromosomas, que son grandes paquetes de ADN: hilos de imagen envueltos alrededor de un carrete. Biológicamente, XX suele generar óvulos, mientras que XY normalmente produce espermatozoides.

Pero aquí está la cuestión: los científicos saben desde hace mucho tiempo que ambos tipos de células parten del mismo stock. Denominadas células germinales primordiales, o PGC, estas células no dependen de los cromosomas X o Y, sino del entorno químico que las rodea para su desarrollo inicial, explicaron Bayerl y Laird.

En 2017, por ejemplo, el equipo de Hayashi transformó células madre embrionarias en PGC, que cuando se mezclaron con células de ovario fetal o testículos maduraron en óvulos artificiales o esperma.

Aquí, el equipo asumió la tarea más difícil de transformar una celda XY en una XX. Comenzaron con un grupo de células madre embrionarias de ratones que arrojaron sus cromosomas Y, un recurso raro y controvertido. Usando una etiqueta que brilla en la oscuridad que se adhiere solo a los cromosomas X, pudieron monitorear cuántas copias había dentro de una célula en función de la intensidad de la luz (recuerde, XX brillará más que XY).

Después de hacer crecer las células durante ocho rondas dentro de las placas de Petri, el equipo descubrió que aproximadamente el seis por ciento de las células perdían esporádicamente su cromosoma Y. En lugar de XY, ahora solo albergaban una X, como si faltara la mitad de un par de palillos. Luego, el equipo convenció selectivamente a estas células, denominadas XO, para que se dividieran.

¿La razón? Las células duplican sus cromosomas antes de dividirse en dos nuevos. Debido a que las células solo tienen un cromosoma X, después de la duplicación, algunas de las células hijas terminarán con XX, en otras palabras, biológicamente femeninas. Agregar un medicamento llamado reversina ayudó al proceso, aumentando la cantidad de células XX.

Luego, el equipo aprovechó su trabajo anterior. Convirtieron las células XX en células similares a PGC, las que pueden convertirse en óvulos o espermatozoides, y luego agregaron células de ovario fetal para impulsar las células de la piel masculina transformadas en óvulos maduros.

Como prueba definitiva, inyectaron esperma de un ratón normal en los óvulos creados en laboratorio. Con la ayuda de una madre sustituta, el experimento del cielo azul produjo más de media docena de cachorros. Sus pesos eran similares a los ratones nacidos de la manera tradicional, y su madre sustituta desarrolló una placenta saludable. Todos los cachorros crecieron hasta la edad adulta y tuvieron sus propios bebés.

Empujando los límites

La tecnología todavía está en sus inicios. Por un lado, su tasa de éxito es extremadamente baja: solo 7 de los 630 embriones transferidos llegaron a ser adultos. Con solo un 1.1 por ciento de posibilidades de éxito, especialmente en ratones, es difícil vender la tecnología para llevar la tecnología a parejas humanas masculinas. Aunque los ratones bebés parecían relativamente normales en términos de peso y podían reproducirse, también podrían albergar deficiencias genéticas o de otro tipo, algo que el equipo quiere investigar más a fondo.

“Existen grandes diferencias entre un ratón y un humano”, dijo Hayashi en una conferencia anterior.

Dicho esto, aparte de la reproducción, el estudio puede ayudar de inmediato a comprender los trastornos cromosómicos. El síndrome de Down, por ejemplo, es causado por una copia adicional del cromosoma 21. En el estudio, el equipo descubrió que tratar las células madre embrionarias de ratón que albergan un defecto similar con reversina, el fármaco que ayuda a convertir las células XY en XX, libera a los ratones de la copia extra sin afectar a otros cromosomas. Está lejos de estar listo para el uso humano. Sin embargo, la tecnología podría ayudar a otros científicos a buscar medidas preventivas o de detección para trastornos cromosómicos similares.

Pero quizás lo más intrigante es hacia dónde puede llevar la tecnología la biología reproductiva. En un experimento audaz, el equipo demostró que las células de una sola línea iPSC masculina pueden dar a luz crías que crecieron hasta la edad adulta.

Con la ayuda de madres sustitutas, "también sugiere que un hombre soltero podría tener un hijo biológico... en un futuro lejano", dijo el Dr. Tetsuya Ishii, bioético de la Universidad de Hokkaido. El trabajo también podría impulsar la bioconservación, propagando mamíferos en peligro de extinción a partir de un solo macho.

Hayashi es muy consciente de la ética y las implicaciones sociales de su trabajo. Pero por ahora, su enfoque está en ayudar a las personas y descifrar, y reescribir, las reglas de reproducción.

El estudio marca "un hito en la biología reproductiva", dijeron Bayerl y Laird.

Crédito de la imagen: Katsuhiko Hayashi, Universidad de Osaka

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• Fuente: https://singularityhub.com/2023/03/28/mice-with-two-dads-were-born-from-eggs-made-from-male-skin-cells/