El fotointerruptor molecular podría ayudar a crear mejores medicamentos contra el cáncer

Gracias a las mediciones en el láser de electrones libres de rayos X suizo (suizoFEL) y la fuente de luz suiza (SLS), investigadores del Instituto Paul Scherrer (PSI) han logrado producir los primeros videos que muestran cómo un fármaco fotofarmacológico se une y se libera de su objetivo proteico. Estas películas podrían ayudar a avanzar en nuestra comprensión de la unión ligando-proteína, conocimiento que será importante para diseñar terapias más eficientes.

La fotofarmacología es un nuevo campo de la medicina que implica el uso de fármacos sensibles a la luz para tratar enfermedades como el cáncer. Las moléculas del fármaco contienen "fotointerruptores" moleculares que se activan mediante pulsos de luz una vez que han llegado a la región objetivo del cuerpo, por ejemplo, un tumor. Luego, la droga se desactiva usando otro pulso de luz. La técnica podría ayudar a limitar los posibles efectos secundarios de los medicamentos convencionales y también podría ayudar a mitigar el desarrollo de resistencia a los medicamentos.

En el nuevo trabajo, investigadores dirigidos por Maximiliano Wranik y Jörg Standfuss estudió la combretastatina A-4 (CA4), una molécula muy prometedora como tratamiento contra el cáncer. CA4 se une a la proteína tubulina, una proteína crucial en el cuerpo que es importante para la división celular, y ralentiza el crecimiento de los tumores.

El equipo utilizó una molécula de CA4 que se hizo fotosensible mediante la adición de un puente de azobenceno que constaba de dos átomos de nitrógeno. “En su forma doblada, esta molécula se une perfectamente al bolsillo de unión del ligando en la tubulina, pero se alarga con la iluminación y la aleja de su objetivo”, explica Standfuss.

La tubulina se adapta a la forma cambiante de la molécula CA4

Para comprender mejor este proceso, que tiene lugar en escalas de tiempo de milisegundos ya nivel atómico, Wranik y Standfuss utilizaron una técnica llamada cristalografía en serie resuelta en el tiempo en el sincrotrón SLS y SwissFEL.

Los investigadores observaron cómo se liberaba el CA4 de la tubulina y los cambios conformacionales posteriores que ocurrían en la proteína. Obtuvieron nueve instantáneas de 1 ns a 100 ms después de que se desactivara el CA4. Luego combinaron estas instantáneas para producir un video que reveló que una isomerización cis-a-trans del enlace azobenceno cambia la afinidad de CA4 por la tubulina para que se separe de la proteína. La tubulina, a su vez, se adapta al cambio en la afinidad de CA4 al "colapsar" su bolsillo de unión justo antes de la liberación del ligando, antes de volver a formarse.

“La unión y desunión de ligandos es un proceso fundamental crítico para la mayoría de las proteínas en nuestro cuerpo”, dice Standfuss. “Hemos podido observar directamente el proceso en un objetivo de medicamento contra el cáncer. Además de la información fundamental, esperamos que una mejor resolución de la interacción dinámica entre las proteínas y sus ligandos nos proporcione una nueva dimensión temporal para mejorar el diseño de fármacos basado en la estructura”.

Los fotointerruptores activan selectivamente neuronas individuales

En el estudio actual, detallado en Nature Communications, los investigadores de PSI se centraron en la reacción que ocurre en escalas de tiempo de nanosegundos a milisegundos. Sin embargo, también recopilaron datos que cubren la parte fotoquímica de la reacción desde femtosegundos hasta picosegundos. Ahora están completando el análisis de estos resultados y esperan publicar pronto un nuevo artículo sobre este trabajo.

“En última instancia, queremos producir una película molecular que cubra la reacción completa de cómo un fármaco fotofarmacológico cambia su forma en 15 órdenes de magnitud en el tiempo”, dice Standfuss. Mundo de la física. "Tal período de tiempo nos permitiría obtener los datos estructurales dinámicos más largos para cualquier interacción fármaco-proteína hasta la fecha".

• Distribución de relaciones públicas y contenido potenciado por SEO. Consiga amplificado hoy.
• Platoblockchain. Inteligencia del Metaverso Web3. Conocimiento amplificado. Accede Aquí.
• Fuente: https://physicsworld.com/a/molecular-photoswitch-could-help-create-better-anti-cancer-drugs/