La inmunoterapia, que aprovecha el propio sistema inmunitario del cuerpo para combatir el cáncer, tiene el potencial de revolucionar la atención del cáncer. Pero mientras que los cánceres de la sangre como la leucemia y el linfoma responden bien a la inmunoterapia contra el cáncer, los tumores sólidos muestran una respuesta limitada.
Una posible razón de esta disparidad es la expresión variada de proteínas de superficie en diferentes tipos de cáncer. Por ejemplo, la proteína SLAMF7 unida a la membrana, que activa el sistema inmunitario y provoca la fagocitosis (ingesta) de células cancerosas por parte de las células inmunitarias, se expresa en las células cancerosas de la sangre, pero no en los tumores sólidos.
Con el objetivo de hacer que las células tumorales sólidas sean más receptivas a la inmunoterapia, investigadores del El MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas han desarrollado una plataforma de nanotecnología que desencadena su expresión de SLAMF7. Descrito en Naturaleza Nanotecnología, la plataforma se basa en nanopartículas transformadoras de tumores (BiTN) biespecíficas que comprenden un núcleo polimérico conjugado con ligandos dirigidos a tumores y SLAMF7.
“Con esta nueva plataforma, ahora tenemos una estrategia para convertir un tumor sólido, al menos inmunológicamente, en un tumor hematológico, que a menudo tiene una tasa de respuesta mucho más alta a los tratamientos de inmunoterapia”, dice wen jiang, quien codirigió el estudio junto con betty kim. "Si somos capaces de traducir y validar este enfoque en la clínica, puede que nos permita acercarnos al nivel máximo de actividad de los medicamentos de inmunoterapia con cánceres que tradicionalmente no han respondido bien".
In vitro y in vivo evaluación
Los investigadores investigaron primero la plataforma. in vitro, utilizando células de cáncer de mama HER2 positivas. Crearon BiTN específicos de células para esta aplicación conjugando las nanopartículas con anticuerpos anti-HER2 para unirse a las células tumorales y SLAMF7 para activar una respuesta inmunitaria. El nanoconjugado resultante – BiTNELLA – se dirigió selectivamente a las células de cáncer de mama HER2-positivas y las marcó con SLAMF7.
El equipo confirmó que el BiTNELLALas células cancerosas marcadas provocaron un mayor nivel de fagocitosis en comparación con las nanopartículas no conjugadas. BiTNELLA también sensibilizó las células de cáncer de mama al tratamiento con un anticuerpo anti-CD47, que bloquea la señal de "no me comas" de las células tumorales, elevando aún más la actividad fagocítica.
A continuación, el equipo evaluó BiTNELLA en ratones con tumores de cáncer de mama de células TUBO, que expresan la versión de roedores de HER2, o células 4T1 que carecen de este receptor. Tratamiento con BiTNELLA más anti-CD47 redujo significativamente la carga tumoral y prolongó la supervivencia de ratones con tumores TUBO; el efecto antitumoral no se observó en los tumores 4T1.
Los investigadores señalan que el tratamiento combinado condujo a una inhibición tumoral significativa en comparación con BiTN o anti-CD47 solos. Un estudio de toxicidad a largo plazo no encontró diferencias significativas en los recuentos sanguíneos entre los ratones tratados y no tratados.
Para demostrar la versatilidad de la plataforma BiTN, los investigadores personalizaron las nanopartículas para dirigirse a otro receptor tumoral: el receptor de folato expresado por el cáncer de mama triple negativo. Crearon BiTNFo reemplazando el anticuerpo anti-HER2 con folato. BiTNFo células cancerosas dirigidas y transformadas en células que expresan SLAMF7. Como era de esperar, la incubación de células 4T1 con BiTNFo y anti-CD47 condujo a una mayor fagocitosis que la observada para las células TUBO.
"Debido a que se trata de construcciones diseñadas, esto se puede utilizar como un enfoque plug-and-play para incorporar diferentes agentes dirigidos contra tumores o moléculas inmunes en la superficie de la nanopartícula", dice Kim en un comunicado de prensa.
Los investigadores también probaron BiTNFo en un modelo de ratón con metástasis espontánea 4T1, tratando los tumores primarios con BiTNFo y anti-CD47 antes de la resección quirúrgica. Esta combinación inhibió la recurrencia local de la enfermedad, pero no redujo las metástasis a distancia ni prolongó la supervivencia global. Sin embargo, agregar anti-PD1 al tratamiento condujo a una inhibición prolongada de la metástasis, y dos de siete ratones mostraron una supervivencia libre de tumores a largo plazo.
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Finalmente, para mejorar aún más la relevancia traslacional de este modelo, el equipo investigó un régimen de tratamiento posterior a la cirugía. Aquí, los tumores en ratones se resecaron el día 12 sin ningún tratamiento previo y luego, a partir del día 15, los animales fueron tratados con la combinación triple de BiTNFo, anti-CD47 y anti-PD1. Este tratamiento posoperatorio inhibió la metástasis y prolongó la supervivencia, lo que indica que, incluso sin tratamiento intratumoral, los BiTN pueden ayudar a eliminar las células tumorales residuales y reducir la enfermedad sistémica.
A continuación, los investigadores se centran en traducir esta nueva tecnología a la clínica. "Para facilitar la traducción clínica, estamos explorando una estrategia basada en proteínas en la que desarrollaremos una proteína biespecífica que pueda actuar de manera similar a BiTN", dice Jiang. Mundo de la física. "Esto requerirá algo de ingeniería de proteínas/anticuerpos, pero probablemente será más fácil satisfacer las aprobaciones regulatorias".
