Los neurocientíficos, interesados en cómo funciona el cerebro, se enfocan naturalmente en las neuronas, las células que pueden transmitir elementos de sentido y pensamiento entre sí a través de impulsos eléctricos. Pero igualmente digno de estudio es una sustancia que se encuentra entre ellos: una capa viscosa en el exterior de estas neuronas. Aproximadamente equivalente al cartílago en nuestras narices y articulaciones, el material se adhiere como una red de pesca a algunas de nuestras neuronas, inspirando el nombre de redes perineuronales (PNN). Están compuestos por largas cadenas de moléculas de azúcar unidas a un andamiaje de proteínas y mantienen las neuronas en su lugar, evitando que broten y establezcan nuevas conexiones.
Dada esta capacidad, este revestimiento neuronal poco conocido proporciona respuestas a algunas de las preguntas más desconcertantes sobre el cerebro: ¿Por qué los cerebros jóvenes absorben información nueva con tanta facilidad? ¿Por qué los recuerdos aterradores que acompañan al trastorno de estrés postraumático (TEPT) son tan difíciles de olvidar? ¿Por qué es tan difícil dejar de beber después de volverse dependiente del alcohol? y de acuerdo a nueva investigación del neurocientífico Arkady Khoutorsky y sus colegas de la Universidad McGill, ahora sabemos que los PNN también explican por qué el dolor puede desarrollarse y persistir tanto tiempo después de una lesión nerviosa.
La plasticidad neuronal es la capacidad de las redes neuronales para cambiar en respuesta a las experiencias de la vida o para repararse después de una lesión cerebral. Estas oportunidades de cambio sin esfuerzo se conocen como períodos críticos cuando ocurren temprano en la vida. Considere la facilidad con la que los bebés aprenden el idioma, pero lo difícil que es aprender un idioma extranjero como adulto. En cierto modo, esto es lo que querríamos: después de que se forman las intrincadas redes neuronales que nos permiten entender nuestro idioma nativo, es importante que se bloqueen, para que las redes permanezcan relativamente tranquilas por el resto de nuestras vidas.
Esto significa que después de un período crítico, las redes neuronales se vuelven resistentes al cambio y las PNN son una de las principales razones. Se forman sobre las neuronas y bloquean el cableado de la red neuronal al final del período crítico. Esto sucede con mayor frecuencia entre los 2 y los 8 años, pero las PNN también se forman en las neuronas en la edad adulta en asociación con comportamientos que son difíciles de romper o en la formación de recuerdos a largo plazo. Si pudiéramos retrasar el cierre de los períodos críticos, o de alguna manera reabrirlos más tarde en la vida, esto restauraría la plasticidad neural juvenil, promovería la recuperación de lesiones y desharía trastornos neurológicos difíciles que son resistentes al cambio.
Investigaciones recientes muestran que esto se puede hacer simplemente manipulando los PNN. Por ejemplo, mantener a un animal en completa oscuridad ralentiza el desarrollo de PNN en las neuronas de la visión, manteniendo abierto el período crítico para que la plasticidad neuronal corrija los problemas de la visión por mucho más tiempo. Los agentes químicos y la manipulación genética también pueden degradar las PNN y reabrir períodos críticos, y los investigadores han hecho esto para hacer que los ratones olviden los recuerdos que les causaron el TEPT (en su caso, los recuerdos de una descarga eléctrica administrada justo después de escuchar un tono).
También es posible estimular el crecimiento de PNN. Esto sucede cuando alguien bebe alcohol en exceso, lo que resulta en la formación de estas redes en las neuronas involucradas en la adicción. Se cree que el recubrimiento protege a las neuronas de la toxicidad química del alcohol, pero también bloquea el proceso de pensamiento que desencadena un impulso abrumador de beber.
Si bien los neurocientíficos han aprendido acerca de estos aspectos de las PNN en las últimas décadas, la influencia de las PNN en el dolor crónico fue un descubrimiento reciente inesperado. Este trabajo, que extiende aún más la influencia de las redes más allá de los períodos críticos, no solo mejora nuestra comprensión de la ciencia básica del dolor, sino que también nos brinda una mejor imagen de las propias PNN.
El dolor crónico, que persiste mucho después de una lesión, refleja un cambio en el circuito neuronal que puede ser difícil de superar. Cuando algo duele, todo nuestro cuerpo se involucra. Las neuronas del dolor especializadas en todo el cuerpo transmiten impulsos neurales a la médula espinal, donde se transmiten al cerebro. Esto significa que la médula espinal juega un papel importante en nuestra sensación de dolor; de hecho, los médicos a menudo controlan el dolor del parto administrando una epidural, que consiste en inyectar anestésicos en el espacio que rodea la médula espinal lumbar, bloqueando los impulsos neurales para que no lleguen al cerebro.
Ahora imagine si en lugar de suprimir la transmisión neuronal en este punto, una lesión nerviosa hiciera que esas neuronas fueran hipersensibles. Incluso un toque suave en el área afectada provocaría un aluvión de impulsos neuronales que viajarían por la médula espinal, registrándose como un dolor intenso. Investigaciones anteriores identificaron varios mecanismos que pueden causar tal hipersensibilización, pero nadie esperaba que los PNN estuvieran involucrados.
Sin embargo, hace algunos años, Khoutorsky vio un artículo que informaba que las PNN estaban recubriendo ciertas neuronas pequeñas en una región del cerebro donde se transmite la información del dolor. Estas "interneuronas inhibitorias" forman sinapsis en las neuronas del dolor, suprimiendo su capacidad para transmitir señales de dolor. Khoutorsky se preguntó si los PNN podrían estar haciendo algo similar en el punto crítico de transmisión del dolor dentro de la médula espinal, y le pidió a su estudiante de posgrado Shannon Tansley que lo investigara. “En ese momento no se sabía nada”, dijo Khoutorsky.
De hecho, Tansley descubrió que las PNN encerraban ciertas neuronas en la médula espinal, donde transmiten señales de dolor al cerebro. Las neuronas tienen axones largos (la "cola" que envía señales a la próxima célula en la fila) que apuntan hacia arriba de la médula espinal hacia el cerebro. También tienen un conjunto de interneuronas inhibitorias unidas a ellas a través de pequeños orificios en el PNN, y las neuronas inhibitorias pueden silenciar el disparo de las neuronas de proyección larga, reduciendo la señal que llega al cerebro y mitigando la sensación de dolor. Tansley descubrió, para su sorpresa, que solo estas neuronas inhibitorias en el punto de retransmisión de la médula espinal estaban cubiertas con PNN.
Este hallazgo inspiró al equipo de Khoutorsky a realizar experimentos en ratones de laboratorio para determinar si estas redes estaban involucradas de alguna manera en el dolor crónico después de una lesión en un nervio periférico. Cortaron ramas del nervio de la pata trasera de un ratón, conocido como ciático, mientras estaba bajo anestesia general. Esto imita las lesiones ciáticas en las personas, que se sabe que causan dolor persistente. Días después, el equipo de Khoutorsky midió el umbral de dolor del ratón con pruebas no dañinas, como cronometrar la rapidez con la que retrocedía ante una superficie caliente. Como era de esperar, el equipo vio que la pantalla del ratón aumentaba considerablemente la sensibilidad al dolor, pero también notaron que los PNN alrededor de las neuronas que se proyectaban se habían disuelto. Así como los cambios del cerebro durante los períodos críticos afectan a los PNN, los cambios abruptos después de la lesión nerviosa en el ratón modificaron los PNN en el circuito de dolor de su médula espinal.
Luego, el equipo descubrió qué estaba causando la destrucción de las redes: la microglía, las células del cerebro y la médula espinal que inician las reparaciones después de la enfermedad y la lesión. Para probar la conexión entre la microglía y el dolor, el equipo recurrió a ratones que prácticamente no tenían microglía (posible gracias a la ingeniería genética) y realizaron la misma operación. En estos ratones, los PNN permanecieron intactos después de la cirugía del nervio ciático y, sorprendentemente, los ratones no se volvieron hipersensibles a los estímulos dolorosos. Para confirmar la conexión, el equipo usó varios medios para disolver las redes, lo que aumentó la sensibilidad de los ratones al dolor.
Esto demostró que los PNN estaban suprimiendo directamente la sensibilidad al dolor. Al medir la transmisión sináptica con electrodos, el equipo de Khoutorsky incluso descubrió cómo funciona. La degradación de las PNN provocó una reacción en cadena que resultó en un aumento de la señalización de las neuronas que se proyectan y que envían señales de dolor al cerebro: cuando la microglía que responde a la lesión nerviosa disolvió las PNN, esto debilitó la influencia de las neuronas inhibidoras que normalmente amortiguan la activación de las neuronas de proyección cerebral. Perder sus frenos inhibitorios significaba un disparo neuronal descontrolado y un dolor intenso.
La microglía libera muchas sustancias que hacen que las neuronas del dolor se vuelvan hipersensibles después de una lesión nerviosa, pero su acción inesperada sobre los PNN tiene una gran ventaja: la especificidad. “Por lo general, lo que hacen las redes perineuronales es bloquear la plasticidad y también proteger las células”, dijo Khoutorsky. "Entonces, ¿por qué estas redes están solo alrededor de estas neuronas transmisoras del dolor, y no alrededor de otros tipos de células [cercanas]?" Sospecha que se debe a que este punto de transmisión del dolor en la médula espinal es tan importante que estas neuronas y sus conexiones necesitan protección adicional para que su control de la transmisión del dolor sea fuerte y confiable. Solo algo tan dramático como una lesión neural puede alterar esa estabilidad.
“La belleza de este mecanismo es que es selectivo para tipos de células específicos”, dijo Khoutorsky. Las sustancias que libera la microglía para aumentar la activación neural y causar dolor después de una lesión neural afectan a todos los tipos de células cercanas, pero las PNN encierran solo estas neuronas precisamente en el punto de retransmisión crítico de la médula espinal.
Se están realizando investigaciones para comprender mejor este nuevo mecanismo del dolor crónico. Si los investigadores pueden desarrollar métodos para reconstruir PNN en estas neuronas después de una lesión, podría proporcionar un nuevo tratamiento para el dolor crónico, una necesidad urgente, considerando que los opiáceos, la solución actual, pierden su potencia con el tiempo y pueden volverse adictivos o resultar en un fatal sobredosis.
Lo que sucede dentro de las neuronas es fascinante e importante de entender, pero las redes neuronales están formadas por neuronas individuales unidas entre sí, y aquí es el cemento cartilaginoso descuidado en el espacio entre ellas lo que es vital.
