Científicos de Alemania y EE. UU. han predicho el nudo topológicamente más complejo jamás encontrado en una proteína utilizando AlphaFold, el sistema de inteligencia artificial (IA) desarrollado por DeepMind de Google. Su análisis completo de los datos producidos por AlphaFold también reveló los primeros nudos compuestos en proteínas: estructuras topológicas que contienen dos nudos separados en la misma cuerda. Si los nudos de proteínas descubiertos pueden recrearse experimentalmente, servirán para verificar la precisión de las predicciones hechas por AlphaFold.
Las proteínas pueden plegarse para formar estructuras topológicas complejas. Los más intrigantes de estos son los nudos de proteínas, formas que no se desenredarían si la proteína se extrajera de ambos extremos. Pedro Virnau, físico teórico de la Universidad Johannes Gutenberg de Mainz, cuenta Mundo de la física que actualmente hay alrededor de 20 a 30 proteínas anudadas conocidas. Estas estructuras, explica Virnau, plantean preguntas interesantes sobre cómo se pliegan y por qué existen.
La forma de una proteína puede estar estrechamente relacionada con su función, pero si bien existen algunas teorías sobre la funcionalidad y el propósito de los nudos de proteínas, hay poca evidencia sólida que las respalde. Virnau dice que podrían ayudar a mantener las proteínas estables, siendo particularmente resistentes a las fluctuaciones térmicas, por ejemplo, pero estas son preguntas abiertas. Si bien los nudos de proteínas son raros, también parecen estar muy conservados por la evolución.
“Si existe una proteína anudada, por ejemplo, en la levadura, existe una alta probabilidad de que también esté anudada en la proteína correspondiente en los humanos”, explica Virnau. "Entonces, estas son estructuras que han existido durante cientos de millones de años".
Un problema de larga data en la investigación de nudos de proteínas ha sido encontrar e identificar nudos de proteínas. Si bien las estructuras proteicas complejas se han determinado experimentalmente en el laboratorio, esto puede ser un desafío y llevar mucho tiempo. Recientemente, DeepMind desarrolló un sistema de IA conocido como AlphaFold que afirma puede predecir estructuras de proteínas con una velocidad y precisión increíbles. El sistema de aprendizaje profundo funciona en una gran base de datos de proteínas conocidas y sus secuencias de aminoácidos. Utiliza esas secuencias e información sobre la estructura primaria de los aminoácidos para predecir las estructuras tridimensionales de las proteínas. Su entrenamiento se basa en las limitaciones evolutivas, físicas y geométricas de las estructuras proteicas.
AlphaFold ha predicho varios cientos de miles de estructuras de proteínas, la mayoría de las cuales aún no han sido catalogadas. En este último trabajo, publicado en Ciencia de las Proteínas, Virnau y sus colegas buscaron en el banco de datos de AlphaFold nudos de proteínas complejas previamente desconocidos. Descubrieron nueve nuevos nudos. Esto incluye los primeros 71-nudo: un nudo con siete puntos de cruce que es el nudo topológicamente más complejo jamás encontrado en una proteína.
Los investigadores también encontraron varios nudos compuestos de seis cruces. Cada uno de estos contiene dos nudos de trébol, que son nudos con tres cruces. También descubrieron dos nudos previamente desconocidos con cinco cruces esenciales, un 51-nudo y un 52-nudo.
El equipo ahora está trabajando con el bioquímico Todd Yeates, en la Universidad de California en Los Ángeles, para crear las proteínas identificadas por AlphaFold experimentalmente para confirmar que forman las estructuras topológicas predichas. “Estoy bastante seguro de que podremos confirmar estas estructuras experimentalmente”, dice Virnau.
El enfoque cuántico revela un plegamiento de proteínas más rápido
Si estas estructuras topológicamente desafiantes pueden crearse experimentalmente, demostraría que AlphaFold está funcionando como se esperaba y brindaría confianza en sus predicciones de formas de proteínas menos complejas. "Los nudos de proteínas pueden ser solo un aspecto menor de esto, pero, sin embargo, pueden servir como una validación de estas herramientas en general", explica Virnau.
En el futuro, podría ser posible utilizar estas herramientas de IA para la ingeniería de proteínas. Se podrían diseñar proteínas que contengan nudos y otras estructuras complejas que les proporcionen funcionalidad para tareas específicas, aunque esto tardará al menos unos años.
