El material genético dentro de los virus no puede sobrevivir por mucho tiempo sin una capa protectora de proteínas. Sin embargo, el proceso por el cual estas proteínas se ensamblan para encapsular (y por lo tanto proteger) el genoma viral no se comprende bien, especialmente para los coronavirus, que tienen genomas de ARN muy grandes. Un par de investigadores de la Universidad de California en Riverside, EE. UU., y el Laboratorio de materiales del lago Songshan en China identificaron las interacciones en juego durante el ensamblaje del SARS-CoV-2, el coronavirus que causa el COVID-19, y exploraron cómo estas interacciones llevar al genoma a empaquetarse en un nuevo virión. El trabajo podría ayudar al diseño y desarrollo de medicamentos para combatir este y otros coronavirus.
SARS-CoV-2 contiene cuatro proteínas estructurales: envoltura (E); membrana (M); nucleocápside (N); y espiga (S). Las proteínas M, E y S son vitales para ensamblar y formar la capa más externa o envoltura del virus, lo que ayuda al virus a ingresar a las células huésped y lo protege del daño.
Complejo ribonucleoproteico compacto
En el nuevo trabajo, el físico de la UC-Riverside Roya Zandi y su ex estudiante de posgrado siyu li (que ahora es un posdoctorado en Songhan Lake) utilizó herramientas computacionales conocidas como modelos de grano grueso para simular cómo se forma el SARS-CoV-2 a partir de estas partes constituyentes. Estos modelos imitan los componentes virales a gran escala y brindan información valiosa sobre los procesos de ensamblaje del virus.
Usando estos modelos, la pareja calculó que las proteínas N condensan el ARN viral para formar el llamado complejo ribonucleoproteico compacto, que es un conjunto de moléculas que consisten tanto en proteína como en ARN. Este ensamblaje luego interactúa con las proteínas M incrustadas en la membrana lipídica. Finalmente, tiene lugar un proceso conocido como “brotación” del complejo ribonucleoproteico, completando la formación viral.
La interacción entre las proteínas N es muy importante
Los investigadores basaron la forma de la proteína N en su modelo en una estructura bien conocida descrita en la literatura. “El ARN es un polímero con carga negativa y hay muchas cargas positivas en las proteínas N”, explica Zandi. “La interacción entre las cargas positivas de las proteínas N y las cargas negativas del ARN da como resultado la condensación del ARN”.
Zandi cuenta Mundo de la física que las interacciones entre proteínas N resultaron ser muy importantes en la condensación del ARN. “No conocíamos este efecto antes de realizar nuestras simulaciones”, agrega.
La pareja también modeló las proteínas M en función de su estructura y función, tal como se describe en la literatura. Diseñaron estas proteínas de modo que interactúen con las proteínas N y también doblen la membrana. “El modelo de grano grueso nos ha permitido comprender los mecanismos de oligomerización de proteínas, la condensación de ARN por proteínas estructurales y las interacciones membrana-proteína, prediciendo los factores que controlan el ensamblaje del virus”, explica Li.
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En el pasado, Zandi señala que comprender los factores que contribuyen al ensamblaje del virus a menudo ha llevado a nuevas estrategias terapéuticas. En su opinión, los resultados de esta investigación, que se detallan en la revista Los virus, podría ayudar de manera similar a proporcionar los medios para combatir el SARS-CoV-2. “El mecanismo de ensamblaje que hemos descubierto podría informar el diseño y desarrollo de pequeñas moléculas que se dirigen a las proteínas de la estructura viral, modificando sus funciones para interrumpir la fidelidad del proceso de ensamblaje”, dice.
A más largo plazo, Zandi cree que el nuevo trabajo podría incluso convertirse en un punto de referencia para experimentos y simulaciones microscópicas de todos los átomos. “Actualmente estamos colaborando con grupos experimentales y computacionales para la siguiente etapa de nuestras investigaciones”, revela. “En última instancia, nuestro objetivo es conectar la investigación multiescala para promover el desarrollo continuo de medicamentos antivirales para detener los coronavirus en su etapa de ensamblaje”.
