La expresión génica está estrictamente regulada, y muchos genes exhiben un silenciamiento específico de la célula cuando su producto proteico interrumpe la función celular normal. Los elementos no codificantes controlan en gran medida este silenciamiento, y su interrupción podría causar enfermedades humanas.
Una región del genoma que ha recibido poca atención en genética médica se ha convertido en el origen de una rara enfermedad. un grupo en el Universidad de Exeter ha descubierto alteraciones genéticas en un área que regula la función del genoma activando o desactivando genes. Como resultado, han encontrado una clave que podría ayudar a identificar otras causas de enfermedades poco comunes.
Esta investigación es un caso muy inusual de una enfermedad causada por mutaciones más allá del exoma, el área del genoma que codifica los genes. Por primera vez se descubrió que un gen llamado HK1 que normalmente no participa en el tejido corporal relevante, en este caso, el páncreas, se ve afectado por alteraciones.
La búsqueda de los científicos de una causa genética de Hiperinsulinismo congénito tomó un camino más complejo. A diferencia de la diabetes, esta afección provoca que el páncreas de los bebés secrete un exceso de insulina. Los bebés pueden nacer muy grandes y experimentar problemas relacionados con niveles bajos de azúcar en la sangre. Si la enfermedad no se trata adecuadamente, el cerebro podría quedarse sin nutrientes esenciales, lo que provocaría problemas de aprendizaje o incluso la muerte.
El equipo dirigido por la Dra. Sarah Flanagan de la Universidad de Exeter ha dado respuestas y desbloqueado una nueva forma de investigar las causas de muchas enfermedades raras esquivas.
El Dr. Flanagan explicó: “Hemos luchado para determinar lo que sucede en este 50 por ciento de los bebés sin una causa genética conocida de hiperinsulinismo congénito. Hemos estado buscando defectos en los genes durante años, pero seguía siendo frustrantemente esquivo".
Los científicos utilizaron tecnología avanzada para secuenciar los genomas de 17 personas con hiperinsulinismo congénito. Descubrieron que las variantes genéticas que causaban la enfermedad no ocurrían dentro de una proteína sino dentro de un "interruptor regulador", que es importante para activar y desactivar una proteína en el páncreas.
Los pacientes con hiperinsulinismo congénito tenían activado el HK1 de su páncreas debido a variaciones genéticas. Normalmente, el páncreas apaga el gen que hace que se genere insulina incluso cuando los niveles de azúcar en la sangre estan bajos. Sin embargo, los científicos descubrieron que estaba activo, lo que significaba que estaba tratando de reducir el nivel de azúcar en la sangre a niveles peligrosos. Esta idea fue respaldada por el examen de una colección especial de tejido pancreático.
Dra. Flanagan dijo, “Es increíblemente importante poder brindar respuestas a los padres que han estado desesperados por saber la causa de la condición de su hijo. Ahora que se han descubierto las variantes de HK1, la secuenciación rutinaria del genoma en niños enfermos sería el método perfecto para detectarlas en el diagnóstico clínico, lo que permitiría obtener mejores resultados. Estos hallazgos también allanan el camino para mejorar el tratamiento de esta afección con el desarrollo de fármacos que inhiben HK1 y en consecuencia la producción de insulina, siendo una posibilidad real.”
“Aún más emocionante es el potencial de este enfoque para desbloquear las causas de otras condiciones genéticas. Ahora sabemos que necesitamos observar todo el genoma para encontrar cambios genéticos que puedan afectar los interruptores regulatorios. Necesitamos centrarnos en las proteínas desactivadas en el tejido del órgano relevante para la enfermedad y estudiar cómo y por qué se desactivan. Ese enfoque podría hacer avanzar rápidamente la genética y proporcionar respuestas y mejores tratamientos”.
Referencia de la revista:
- Wakeling, MN, Owens, NDL, Hopkinson, JR et al. Las variantes no codificantes que interrumpen un elemento regulador específico de tejido en HK1 causan hiperinsulinismo congénito. Nat Genet (2022). DUELE: 10.1038 / 41588-s022-01204-x
