Progreso a la píldora que imita el ejercicio

Investigadores japoneses han logrado avances en una píldora de ejercicio. La píldora de ejercicio es un fármaco que imita el efecto del ejercicio sobre los músculos y los huesos. Quieren brindar esto a las personas que están postradas en cama o que no pueden hacer ejercicio.

LAMZ aumenta los músculos y los huesos al imitar la señalización del calcio para inducir PGC-1α. Esquema de la función LAMZ en el aumento de músculo y hueso. El ejercicio aumenta la concentración de calcio en las células musculares y óseas, lo que induce la señalización del calcio. Bajo esta señalización, PGC-1α y Mef2c se activan y recíprocamente impulsan su expresión. También se inducen genes mitocondriógenos, miogénicos y osteogénicos, que juntos aumentan el músculo y el hueso. Por lo tanto, LAMZ facilita la vía de señalización del calcio y restaura la aptitud locomotora.

Han establecido un novedoso sistema de detección de drogas de tres partes y han descubierto un fármaco locomimético, LAMZ. LAMZ mejora la miogénesis y la osteoblastogénesis a través de la estimulación de la señalización de calcio-PGC-1α. Se puede administrar por múltiples vías y mejora tanto la masa muscular como la ósea, lo que se traduce en una mayor capacidad de locomoción. Por lo tanto, LAMZ tiene potencial como fármaco terapéutico para pacientes con problemas de locomoción, como aquellos con sarcopenia y osteoporosis.

La medicación es más segura que el ejercicio, pero no existen fármacos que refuercen tanto los músculos como los huesos cuando se administran solos. Múltiples medicamentos aumentan el riesgo de eventos adversos; por tanto, existe la necesidad de fármacos individuales dirigidos a ambos tejidos. Con este fin, establecimos un nuevo sistema secuencial de detección de fármacos e identificamos un derivado de aminoindazol, locamidazol (LAMZ), que promueve tanto la miogénesis como la osteoblastogénesis al tiempo que suprime la osteoclastogénesis. La administración de este fármaco mejoró la función locomotora, fortaleciendo significativamente los músculos y los huesos. Mecánicamente, LAMZ indujo Mef2c y PGC-1α de una manera dependiente de la señalización de calcio. Como esta señalización se activa con el ejercicio físico, LAMZ imita el ejercicio físico. Por lo tanto, LAMZ es un fármaco terapéutico prometedor para las enfermedades del aparato locomotor, incluidas la sarcopenia y la osteoporosis.

El refuerzo del músculo y el hueso durante el ejercicio coincide con cambios anabólicos tanto en el músculo como en el hueso (p. ej., aumento en la proliferación y/o diferenciación de miocitos y osteoblastos y una disminución de estos en los osteoclastos). En busca de fármacos que puedan sustituir al ejercicio, establecimos un sistema secuencial de cribado de fármacos, en el que se cuantificó la diferenciación de tres linajes de células en músculo y hueso (miocitos, osteoblastos y osteoclastos). Primero, desarrollamos un método novedoso para cuantificar la proliferación y diferenciación de miocitos. Entre los 296 compuestos en una biblioteca química, se encontró que ocho mejoran la proliferación y/o diferenciación de las células C2C12, una línea celular de miocitos. El compuesto 17b, un derivado de aminoindazol que mostró la mayor promoción de la formación de miotubos, mejoró la expresión de la cadena pesada de miosina. Este compuesto aumentó la expresión de Myod1, Myog, Klf5 y Mef2c, factores de transcripción que se sabe que se inducen durante la miogénesis y aumentan la diferenciación.

LAMZ mejora la fragilidad de los músculos y los huesos
Para determinar si LAMZ tiene eficacia como fármaco terapéutico novedoso para la locomoción alterada, administramos el fármaco por vía oral a ratones modelo con suspensión de la cola, un modelo en desuso asociado con la descarga, en el que tanto el músculo como el hueso de la pata trasera se vuelven frágiles.27 La administración oral de LAMZ aumentó significativamente la expresión de Ppargc1a en músculo y hueso. En los ratones tratados con este medicamento durante la suspensión de la cola, hubo un aumento en el ancho de las fibras musculares. El análisis de micro-CT reveló que el tratamiento con LAMZ aumentó la masa ósea. En estos ratones se observó un aumento significativo de osteoblastos y de la superficie osteoide. No hubo una diferencia significativa en la tasa de formación de hueso, debido al aumento en la formación de hueso por la propia suspensión de la cola. La resorción ósea osteoclástica disminuyó con el tratamiento con LAMZ en estos ratones. La reducción del músculo y el hueso inducida por el modelo de desuso fue mitigada por el tratamiento LAMZ