Los científicos utilizaron la terapia de rejuvenecimiento celular para revertir el envejecimiento en ratones

Con aproximadamente 70 años de edad humana, los ratones parecían ancianos y anodinos. Sin embargo, oculto debajo había un reloj celular juvenil, retrocedido en el tiempo basado en una estrategia ganadora del Premio Nobel. También es la apuesta más reciente para encontrar la fuente de la juventud, respaldada por nuevas empresas antienvejecimiento de gran éxito en Silicon Valley.

En el centro está la reprogramación celular parcial. La técnica, una especie de terapia génica, obliga a las células a producir cuatro proteínas, denominadas colectivamente factores de Yamanaka. Como borradores, los factores limpian el historial genético de una célula, revirtiendo las células adultas, por ejemplo, las células de la piel, a una identidad similar a la de las células madre, devolviéndoles el superpoder de convertirse en casi cualquier tipo de célula.

El proceso no es de todo o nada. En un giro inesperado, los científicos descubrieron recientemente que pueden usar los factores para rebobinar la cinta del historial genético de una célula en lugar de destruirla por completo. Y si se detienen en el punto correcto, la célula pierde dramáticamente su edad, volviéndose más joven pero conservando su identidad. Los resultados provocó una ola de interés en llevar la terapia a los humanos, con Calico Life Sciences, una compañía hermana de Google, y Altos Labs, respaldada por Jeff Bezos, en la carrera.

Pero los factores de Yamanaka tienen un lado oscuro. Demasiado, y el cuerpo desarrolla tumores de pesadilla llamados teratomas, una aglomeración de tejidos que a menudo incluye dientes, huesos y músculos parcialmente desarrollados. Cómo inducir la reprogramación parcial sin hacer que las células regresen completamente a las células madre también sigue siendo un enigma.

A nuevo estudio, dirigido por el Dr. Juan Carlos Izpisua en el Instituto Salk y Laboratorios Altos, está descifrando el código. Al probar tres programas de terapia diferentes en ratones, comenzando en la mediana o avanzada edad, el equipo descubrió que breves ráfagas de factores Yamanaka rejuvenecieron tanto la piel como los riñones en ratones que recibieron tratamientos a largo plazo. Su perfil de expresión génica se parecía al de ratones mucho más jóvenes, con signos de un metabolismo juvenil.

La mayor victoria fue que la terapia no dejó indicios de teratomas u otros problemas de salud. "Lo que realmente queríamos establecer era que usar este enfoque durante un período de tiempo más largo es seguro". dijo autor del estudio, el Dr. Pradeep Reddy.

Refrescar las células en los seres humanos que envejecen será mucho más complicado, dados los peligros de los efectos secundarios graves. Los científicos están trabajando en alternativas a la terapia génica para los factores de Yamanaka. Si tiene éxito, la búsqueda podría lanzar tratamientos radicalmente nuevos para retrasar o revertir enfermedades que aparecen con la edad, como la osteoporosis, la diabetes y la demencia.

“Nuestro objetivo final es encontrar nuevas formas de ayudar a todos a desacelerar o incluso revertir los procesos que conducen a la enfermedad”. dijo Izpisúa a El País. “Estoy convencido de que dentro de dos décadas tendremos herramientas que no solo traten síntomas, sino que también puedan predecir, prevenir y tratar enfermedades y el envejecimiento a través del rejuvenecimiento celular”.

Tic-tac va el reloj epigenético

¿Cómo saber la edad de una célula?

Una respuesta se encuentra en el reloj epigenético. Si nuestros genes son oraciones, la epigenética son “marcadores” químicos que, como notas de edición, le dicen a un gen cuándo encenderse o apagarse. Es cómo nuestras células, digamos las neuronas y las células de la piel, tienen el mismo ADN pero se ven y funcionan de manera completamente diferente.

Estas notas no son aleatorias. A medida que envejecemos, ciertas letras de ADN son más susceptibles a las ediciones. Una "pluma" particularmente fuerte es la metilación, que agrega un grupo químico a partes seleccionadas del ADN y apaga efectivamente un gen. Estos patrones se correlacionan fuertemente con la edad cronológica (la cantidad de años que ha vivido), tanto que se usan ampliamente como biomarcadores del envejecimiento. En cierto modo, estos marcadores químicos representan la historia de vida de una célula.

Introduzca los factores de Yamanaka. La sopa de proteínas que regulan la expresión del ADN (Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc) lleva el nombre del Dr. Shinya Yamanaka. Descritos por primera vez en 2006, los factores borran el paisaje epigenético de una célula, incluidos los patrones de metilación, y transforman las células adultas nuevamente en un estado embrionario. El estudio ganador del Premio Nobel anunció la era de las células madre pluripotentes inducidas (iPSC), los ingredientes para mini-cerebros, embriones hechos en laboratorioy órganos bioimpresos.

La investigación sobre la longevidad tiene un largo cruce histórico con el campo de las células madre, y los factores de Yamanaka pronto llamaron la atención de los científicos. Pero hicieron una pregunta aparte: ¿qué pasaría si le diéramos a los tejidos envejecidos solo una pizca de la poción rejuvenecedora?

La respuesta: un chapuzón en la fuente de la juventud. En 2016, el equipo de Izpisua Belmonte mostró que breves ráfagas de los factores contrarrestaron los signos del envejecimiento y aumentaron la esperanza de vida en un modelo genético de ratón para el envejecimiento rápido. De manera tentadora, el tratamiento también regeneró los músculos y el metabolismo en ratones de 12 meses de edad, que son equivalentes a los humanos de mediana edad. El trabajo posterior también encontró que los factores mejoraron la función del corazón, el nervio óptico y el cerebro, ganando un interés generalizado.

"Estamos invirtiendo en esta área [porque] es una de las pocas intervenciones que conocemos que puede restaurar la función juvenil en un conjunto diverso de tipos de células". dijo Dr. Jacob Kimmel en Calico para Biotecnología de la naturaleza.

Una receta para la juventud

Para construir un régimen de reprogramación parcial, el equipo hizo algunas preguntas. ¿Cuándo debemos comenzar el tratamiento? ¿Cuánto tiempo debe durar?

Trabajaron con tres grupos diferentes de ratones. Un estudio fue breve y comenzó el tratamiento a los 25 meses de edad, el equivalente a aproximadamente 80 años en la edad humana, durante solo un mes. Los otros dos tomaron el camino más largo. Un grupo comenzó alrededor de la mediana edad y el último alrededor de los 35 años humanos. Ambos recibieron tratamientos hasta los 22 meses, o alrededor de los 70 años en humanos. Todos los ratones fueron alterados genéticamente para que los factores de Yamanaka pudieran activarse agregando un químico al agua potable durante dos días a la semana.

¿Las buenas noticias? Ninguno de los ratones mostró signos de teratomas. Los ratones también eran normales en su perfil sanguíneo y mostraron comportamientos de estrés y ansiedad similares a los de sus compañeros no tratados.

¿Las malas noticias? El tratamiento a corto plazo con los factores no hizo mucho. Sus relojes epigenéticos permanecieron atascados en el "modo de envejecimiento", sin mejoras visibles en las funciones corporales. La razón del fracaso no estaba clara. Las ráfagas a corto plazo podrían no ser suficientes para rejuvenecer las células, o los genomas de los ratones envejecidos podrían bloquearse en un estado "congelado" durante el envejecimiento, haciendo que la reprogramación sea ineficaz.

Los ratones de larga distancia tuvieron mejor suerte. Se evaluaron sus relojes epigenéticos para varios órganos: el hígado, los riñones, la piel, los músculos, el bazo y los pulmones. La piel fue la que mejor respondió al tratamiento, con la edad epigenética revertida. En una prueba de curación de heridas, el tratamiento reforzó la capacidad de los ratones para curar su piel sin dejar cicatrices, lo que normalmente se convierte en un problema en la vejez. Al perfilar genéticamente los tejidos, el equipo encontró genes regulados al alza involucrados en la lucha contra el estrés oxidativo, un proceso celular que daña los tejidos y aumenta con la edad, y un impulso adicional en los genes para amortiguar la inflamación y la senescencia.

Al perfilar el metabolismo de los ratones, el tratamiento evitó que los roedores mayores tuvieran niveles peligrosos de lípidos grasos en la sangre, un indicador común de la salud durante el envejecimiento, y un mejor perfil metabólico. El trabajo futuro debe determinar si estos "reflejan un metabolismo saludable". escribí Arianna Markel y el Dr. George Q. Daley del Boston Children's Hospital y la Universidad de Harvard, que no participaron en el estudio. Por ejemplo, los cambios en la expresión génica podrían combatir un torbellino de turbulencias metabólicas que normalmente ocurren con la edad y combatir la diabetes, el colesterol alto u otras enfermedades metabólicas relacionadas con la edad.

¿Dónde nos deja esto?

El estudio, por primera vez, mostró que es posible retroceder el reloj epigenético en ratones que envejecen normalmente con pulsos de factores Yamanaka sin la amenaza de cáncer. Pero deja muchas preguntas.

En la parte superior de la lista está por qué no se rejuvenecieron todos los tejidos. El tejido hepático, muscular, bazo y pulmonar retuvo su programación epigenética envejecida. Si bien es posible que diferentes tejidos necesiten regímenes de tratamiento personalizados para combatir el envejecimiento, también es posible que cada uno tenga un misterioso "punto de no retorno", después del cual un tejido ya no responde a la reprogramación celular.

A Markel y Daley, quienes coescribieron un artículo de opinión, el estudio tampoco informó la crème de la crème de la investigación sobre el envejecimiento: ¿los ratones vivieron más tiempo?

Otro problema es la terapia génica a largo plazo y altamente compleja. Si se usa en humanos, agrega una capa de complejidad dada nuestra esperanza de vida mucho más larga. Varios laboratorios, incluido el de Daley, están probando factores únicos con poderes restauradores, eliminando la necesidad de una sopa terapéutica de cuatro genes. Otros están descifrando la base biológica de los factores de Yamanaka con el objetivo de desarrollar fármacos que puedan imitar el proceso.

“Al final del día, queremos devolver la resiliencia y la función a las células más viejas para que sean más resistentes al estrés, las lesiones y las enfermedades”, dijo Reddy. "Este estudio muestra que, al menos en ratones, hay un camino a seguir para lograrlo".

Crédito de la imagen: Nick Fewings on Unsplash

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• Fuente: https://singularityhub.com/2022/04/06/scientists-used-cell-rejuvenation-therapy-to-rewind-aging-in-mice/