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Dos artículos recientes han demostrado que durante un período temprano crítico del desarrollo del cerebro, el microbioma del intestino, la variedad de bacterias que crecen en él, ayuda a moldear un sistema cerebral que es importante para las habilidades sociales más adelante en la vida. Los científicos encontraron esta influencia en los peces, pero la evidencia molecular y neurológica sugiere de manera plausible que alguna forma de ella también podría ocurrir en los mamíferos, incluidos los humanos.
In un papel publicado a principios de noviembre en biologia plos, Los investigadores descubrieron que los peces cebra que crecieron sin un microbioma intestinal eran mucho menos sociales que sus pares con colon colonizado, y la estructura de sus cerebros reflejaba la diferencia. En un artículo relacionado in BMC Genomics a finales de septiembre, describieron las características moleculares de las neuronas afectadas por las bacterias intestinales. Los equivalentes de esas neuronas aparecen en roedores, y los científicos ahora pueden buscarlos en otras especies, incluidos los humanos.
En las últimas décadas, los científicos han llegado a comprender que el intestino y el cerebro tienen poderosas influencias mutuas. Ciertos tipos de úlceras intestinales, por ejemplo, se han relacionado con el empeoramiento de los síntomas en personas con enfermedad de Parkinson. Y los médicos saben desde hace mucho tiempo que los trastornos gastrointestinales son más comunes en personas que también tienen trastornos del neurodesarrollo, como el TDAH y el trastorno del espectro autista.
“El cerebro no solo tiene un impacto en el intestino, sino que el intestino también puede afectar profundamente al cerebro”, dijo kara margolis, un gastroenterólogo pediátrico de Langone Health de la Universidad de Nueva York, que no participó en la nueva investigación. Sin embargo, la forma en que estos órganos anatómicamente separados ejercen sus efectos es mucho menos clara.
Felipe Washbourne, biólogo molecular de la Universidad de Oregón y uno de los principales coautores de los nuevos estudios, ha estado estudiando los genes implicados en el autismo y el desarrollo de comportamientos sociales durante más de dos décadas. Pero él y su laboratorio estaban buscando un nuevo organismo modelo, uno que mostrara un comportamiento social pero que fuera más rápido y más fácil de criar que sus ratones favoritos. “¿Podemos hacer esto en el pescado?” recuerda haber pensado, y luego: "Seamos realmente cuantitativos al respecto y veamos si podemos medir cuán amigables se vuelven los peces".
Pescado libre de gérmenes
El pez cebra, que también se usa ampliamente en la investigación genética, se reproduce rápidamente y es social por naturaleza. Después de que cumplen dos semanas, comienzan a pasar el rato en cardúmenes de cuatro a 12 peces. También son transparentes hasta la edad adulta, lo que permite a los investigadores observar su desarrollo interno sin tener que diseccionarlos, una hazaña que es casi imposible en modelos de mamíferos, como los ratones.
El equipo comenzó a experimentar con embriones de una línea de peces cebra "libres de gérmenes" criados para carecer de microbioma intestinal. Después de que los diminutos peces nacieran, los investigadores inocularon inmediatamente a algunos de ellos con una mezcla saludable de bacterias intestinales. Pero esperaron una semana completa antes de inocular a los peces restantes, lo que los obligó a comenzar su desarrollo con una pizarra en blanco.
Los peces que habían sido inoculados al nacer comenzaron a crecer justo a tiempo, aproximadamente a los 15 días de edad. Pero cuando llegó el momento de que los peces libres de gérmenes comenzaran, "sorprendentemente, no lo hicieron", dijo judith eisen, neurocientífico de la Universidad de Oregón y coautor de la nueva investigación. A pesar de que los peces habían sido dosificados retroactivamente con microbios intestinales, no estaban alcanzando los mismos hitos de desarrollo social que sus pares.
Cuando Eisen, Washbourne y su equipo examinaron los cerebros de los peces, descubrieron diferencias estructurales obvias. En los peces que pasaron su primera semana de vida sin microbioma, un grupo específico de neuronas del cerebro anterior que afectan el comportamiento social mostró más interconexiones. El grupo también tenía significativamente menos microglía, las células inmunes neuronales responsables de limpiar los detritos en el cerebro. “Estos son cambios grandes e importantes en el sistema nervioso”, dijo Eisen. “Para mí, eso es enorme”.
El equipo planteó la hipótesis de que un microbioma intestinal saludable de alguna manera permite que la microglía florezca en los cerebros de los peces cebra. Luego, durante ciertos períodos críticos de desarrollo, la microglía actúa como trabajadores de mantenimiento, podando los "brazos" que se ramifican salvajemente en las neuronas. Sin microglia para recortarlos, las neuronas sociales de los peces libres de gérmenes se enredaron y crecieron demasiado como una zarza desatendida.
No está claro cómo los microbios intestinales envían señales a los cerebros en desarrollo de los peces para producir estos efectos. Las bacterias liberan una asombrosa variedad de sustancias químicas y, en teoría, cualquier compuesto lo suficientemente pequeño podría atravesar la barrera hematoencefálica. Pero también es posible que las células inmunitarias que se mueven entre el intestino y el cerebro lleven consigo moléculas de señal, o que ciertas señales viajen desde el intestino a lo largo del nervio vago.
Muchas especies sociables
Mecanismos similares pueden estar en juego en el desarrollo social de otros vertebrados, incluidos los humanos. La agrupación social es una estrategia común de supervivencia en todo el reino animal. “Es uno de los comportamientos que se conserva más a lo largo de la evolución”, dijo Livia Hecke Morais, un biólogo investigador del Instituto de Tecnología de California que no participó en los nuevos estudios.
De hecho, Washbourne y Eisen habían identificado previamente neuronas sociales casi idénticas en ratones. “Si puede encontrar los mismos tipos de células entre un pez y un ratón, probablemente pueda encontrar los mismos tipos de células en humanos”, dijo Washbourne.
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Morais advirtió, sin embargo, que ni el pez cebra ni los ratones son análogos perfectos para los seres humanos, o entre sí. Las vías neuronales son un poco diferentes en peces y ratones, dijo. Y cada uno de estos organismos tiene un conjunto distinto de microbios intestinales, que pueden liberar diferentes señales químicas.
Sin embargo, el principio podría ser cierto en términos generales para diversos grupos de organismos. Es posible que diferentes productos químicos microbianos aún puedan influir en la abundancia microglial en los cerebros de peces cebra, ratones, humanos y otros animales, dijo Eisen. Pero ella está de acuerdo en que es peligroso fusionar inequívocamente diferentes especies. Los organismos modelo “no son exactamente iguales a las personas”, dijo.
Una multiplicidad de microbiomas
En el futuro, Eisen, Washbourne y sus equipos quieren identificar exactamente cómo los microbios intestinales del pez cebra envían señales a su cerebro. También quieren establecer cuánto dura el período sensible para el desarrollo neurológico, para ver si la intervención temprana en el intestino puede volver a encarrilar el desarrollo cerebral. Eventualmente, esperan que esta investigación proporcione una comprensión más profunda de cómo surgen los trastornos del neurodesarrollo en las personas, aunque esto puede resultar difícil.
"El problema es que la hipótesis debe probarse en humanos", dijo Margolis, "pero esto es muy difícil de hacer". La logística de diseñar un ensayo clínico para probar intervenciones intestinales en bebés humanos sería difícil porque las condiciones como el trastorno del espectro autista generalmente no se diagnostican hasta los 7 años o más, probablemente mucho después de que se haya cerrado la ventana crítica.
Los microbiomas también varían significativamente incluso entre individuos de la misma especie. Dos personas que parecen casi idénticas en la mayoría de los aspectos pueden tener comunidades microbianas intestinales que difieren en más del 70 %. Simplemente mirar el microbioma de una persona no es una herramienta de diagnóstico útil para los trastornos del desarrollo neurológico. “No hay un solo microbioma del autismo”, dijo Margolis.
Para Washbourne, si este período de desarrollo sensible existe en los humanos, podría hacer que la intervención sea casi imposible. “No creo que nos estemos acercando más a una bala mágica”, dijo. Pero incluso ser capaz de caracterizar el efecto del intestino en el cerebro de alguna manera ayuda a desentrañar un misterio humano profundamente complejo. Por ahora, dijo, es suficiente.
