Una nueva terapia contra el cáncer es una combinación perfecta.
Por un lado está CRISPR, la tecnología de edición de genes que ha revolucionado la ingeniería genética. La otra es una terapia llamada CAR-T, que transforma las células inmunitarias normales en súper soldados que cazan cánceres específicos.
Los científicos han buscado durante mucho tiempo combinar estos dos grandes avances en una "zona de peligro" para el cáncer: un avión de combate celular que caza células cancerosas precisas y les quita el aliento. (Top Gun, ¿alguien?)
La idea es relativamente simple: CAR-T utiliza la ingeniería genética para dotar a las células inmunitarias de poderes de seguimiento avanzados que se dirigen a un determinado tipo de cáncer. CRISPR es la herramienta que inserta esos genes de seguimiento en las células inmunitarias.
Pero en la práctica, el dúo es la “terapia más complicada de la historia”.
Las ediciones genéticas están diseñadas para atacar el cáncer de una persona, y cada uno de sus tumores está salpicado de un conjunto específico de proteínas. Ahora, en un estudio en Nature, un equipo con sede en la Universidad de California en Los Ángeles probó el tratamiento en 16 personas con varios tipos de cáncer, como cáncer de mama o de colon. Con la ayuda de un algoritmo personalizado, los científicos diseñaron una brigada de células inmunitarias modificadas genéticamente para atacar y destruir el tipo particular de cáncer de cada persona. Estas células pueden ubicarse en objetivos proteicos personalizados, al mismo tiempo que protegen los tejidos sanos.
En cuestión de semanas, el equipo descubrió que las células inmunitarias editadas se habían infiltrado tanto en los tejidos cancerosos que las células modificadas constituían el 20 por ciento de la muestra de cáncer. No es una bala de plata: esta primera prueba es solo para evaluar la seguridad. Pero muestra que la combinación de CRISPR y CAR-T es factible en pacientes con cáncer. El estudio es un primer paso hacia la revisión potencial de los tratamientos actuales contra el cáncer, haciéndolos más personales y eficientes y causando menos efectos secundarios.
"Probablemente sea la terapia más complicada jamás intentada en la clínica", dijo el autor del estudio, el Dr. Antoni Ribas, de la Universidad de California, Los Ángeles. “Estamos tratando de hacer un ejército con las propias células T de un paciente”.
El dilema del cáncer
Las células cancerosas son extremadamente inteligentes.
Como todas las células, las células cancerosas están salpicadas de una capa de proteínas fuera de su membrana. Algunas proteínas las camuflan como células sanas. Otros los regalan. Uno de los objetivos principales en la erradicación de las células cancerosas es localizar estas "balizas" únicas de proteínas cancerosas, que no están presentes en las células sanas. Esto hace posible eliminar los cánceres, dejando en paz a las células normales.
Desde la quimioterapia hasta la inmunoterapia, hemos hecho un buen esfuerzo para atacar los tumores. No hay duda de que los tratamientos han salvado vidas. Pero las terapias también tienen un efecto drástico en el cuerpo, en gran parte porque no pueden discriminar los cánceres de otras células de crecimiento rápido, como las células madre.
"En los pacientes que vemos en la clínica con cáncer, en algún momento el sistema inmunitario perdió la batalla y el tumor creció", dijo la autora del estudio, la Dra. Stephanie Mandl, directora científica de PACT Pharma en el sur de San Francisco, California.
¿Asi que que hacemos? Introduzca la célula T.
"El sistema inmunitario humano es especialmente adecuado" para erradicar el cáncer y preservar otras células, dijo el equipo. Las células T, una parte del sistema inmunitario, son particularmente buenos asesinos que pueden cazar cánceres utilizando una proteína "gafase" llamada receptor de células T o TCR. Piense en TCR como la última cámara de vigilancia biológica: puede detectar solo una mutación de ADN que marca el giro canceroso de una célula.
El problema es que estas células inmunitarias se ven abrumadas con facilidad: con más de 24,000 XNUMX mutaciones diferentes en los cánceres, las células T no pueden mantenerse al día con todas ellas. CAR-T es una forma de aumentar su capacidad para reconocer mutaciones específicas. Apodadas “neoantígenos”, estas proteínas señalan las células cancerosas porque no están presentes en las normales. ¿Traducción? Los neoantígenos son objetivos perfectos para CAR-T.
La caza comienza
El equipo comenzó con dos muestras de cada paciente: una del tumor y la otra de la sangre. Suena extraño, pero las células sanguíneas proporcionaron una "pizarra en blanco" de datos genéticos normales como base sobre la cual los investigadores pudieron buscar genes mutados en una muestra de cáncer. El resultado fue una sorprendente mezcla heterogénea de mutaciones, con hasta 500 en algunos pacientes.
“Las mutaciones son diferentes en cada cáncer”, dijo Ribas.
Con los datos disponibles, el equipo utilizó un algoritmo para diseñar varios objetivos potenciales de la terapia CAR-T: los neoantígenos o neoTCR. Cada uno fue elegido especialmente para desencadenar un ataque de células T, y finalmente se formó un equipo de CAR-T con más de 175 nuevos objetivos de proteínas de células cancerosas.
Aunque es un negocio arriesgado. CAR-T reescribe el sistema inmunológico del cuerpo, lo que puede provocar efectos secundarios graves. El equipo lo sabe muy bien: primero probaron los candidatos de neoTCR en células T de donantes sanos dentro de placas de Petri, para finalmente decidirse por tres objetivos de cáncer por paciente. En otras palabras, cada paciente tenía sus células T diseñadas para atacar tres sitios de cáncer.
Entra CRISPR. El equipo tomó sangre de cada paciente y aisló sus células T. Luego trataron las células con CRISPR para eliminar dos genes relacionados con el sistema inmunitario e insertaron los que codifican los neoTCR. Es un cebo y un interruptor biológicos: los CAR-T recién activados ahora son, en teoría, cazadores de cáncer dedicados que no dañarán las células normales.
En general, fue un proceso bastante rápido: el equipo aumentó la población de células de súper soldados diseñadas en solo 11 días. Después de que los pacientes tomaron medicamentos para limitar su número normal de células inmunitarias, el equipo infundió en sus cuerpos las células diseñadas para combatir el cáncer. Tomando varias extracciones de sangre, el equipo encontró grandes cantidades de células editadas circulando dentro de su sangre y anidadas alrededor de sus tumores individuales.
Un camino sólido
El ensayo fue principalmente para evaluar la seguridad. Pero los pacientes parecían beneficiarse. Un mes después de la infusión, el cáncer de cinco personas se había estabilizado, es decir, sus tumores no habían crecido, y solo dos experimentaron efectos secundarios inmunitarios a causa del tratamiento.
"Este estudio... es importante, ya que es el primer ensayo en humanos en cánceres sólidos que muestra el uso de células T diseñadas con CRISPR específicas para el paciente que pueden identificar antígenos específicos, o 'señales' en las células tumorales del paciente, incitándolas a matar ellos”, dijo el Dr. Astero Klampatsa del Instituto de Investigación del Cáncer en Londres, quien no participó en el estudio.
Aunque CAR-T ha tenido un éxito meteórico en el tratamiento de tumores sanguíneos, la tecnología ha tenido problemas cuando se trata de tumores sólidos en la mayoría de los cánceres, como el de mama, pulmón o estómago.
El estudio no presenta la cura definitiva. Un paciente tuvo una reacción inmunitaria con fiebre y pérdida de glóbulos blancos. Otro experimentó una inflamación temporal en el cerebro que le provocó problemas para caminar y escribir, pero se recuperó rápidamente con el tratamiento. Y aunque un alto nivel de células T diseñadas se correlacionó con algunos cánceres que habían disminuido de tamaño, pero no con todos, aún se desconoce cómo la terapia puede ayudar a la recuperación a largo plazo.
Aún así, por ahora, el equipo tiene esperanzas.
De cara a la próxima generación de CRISPRed CAR-T, el equipo está imaginando células que cobran vida metabólicamente a medida que un tumor crece cerca, alertando al cuerpo sobre un posible cáncer. Otra idea es proteger las células mejoradas genéticamente contra la guerra contra el cáncer. Las células tumorales pueden enviar señales que suprimen las células inmunitarias; una barrera genética podría darnos la ventaja, permitiendo que las células modificadas duren más mientras patrullan el cuerpo en busca de signos de cáncer.
Estas son ideas en las que el equipo está trabajando. Pero por ahora, "sería interesante ver si esta terapia se aplicará en un ensayo más grande, donde la eficacia, pero también los protocolos experimentales, puedan probarse más a fondo", dijo Klampatsa.
Crédito de la imagen: Micrografía electrónica de barrido coloreada de una célula T. NIAD
