¿Las tasas de dosis ultraaltas transformarán la radioterapia en un FLASH?

La radioterapia FLASH, la administración de radiación terapéutica a tasas de dosis ultraaltas, es objeto de mucha atención por parte de investigadores y médicos de todo el mundo. La técnica ofrece el potencial para preservar el tejido sano y al mismo tiempo eliminar eficazmente las células cancerosas, pero quedan muchas preguntas sobre cómo funciona el efecto FLASH, cómo optimizar la administración de radiación y cómo, y si, llevar el tratamiento FLASH a la clínica.

Caliente en los talones de la FRPT 2022 conferencia en Barcelona, ​​el Instituto de Física organizó una reunión de un día en Londres titulada: Tasa de dosis ultra alta: ¿Transformar la radioterapia en un FLASH? Los oradores del evento intentaron responder algunas de las preguntas anteriores y actualizar a la audiencia sobre las últimas investigaciones de FLASH en el Reino Unido.

¿Qué sabemos?

Los primeros oradores del día fueron Betania Rothwell de la Universidad de Manchester y Mat Lowe de El Christie, quien hizo una introducción al concepto de FLASH y explicó lo que sabemos y no sabemos actualmente sobre la técnica. "La gran pregunta en FLASH es por qué ocurre el efecto de ahorro, ¿cuál es el mecanismo?" dijo Rothwell.

Mirando la serie de estudios preclínicos realizados hasta la fecha, que inicialmente utilizaron haces de electrones, luego pasaron a protones y fotones, y recientemente incluso incluyeron iones de carbono y helio, Rothwell señaló que los experimentos demostraron diferentes niveles de preservación del tejido normal, con factores de modificación de dosis que van entre aproximadamente 1.1 y 1.8, y ningún efecto modificador del tumor. Los estudios también sugieren que se requieren dosis altas, de 10 Gy o más, para inducir FLASH, y que la oxigenación juega un papel importante.

Centrándose en FLASH basado en protones, Lowe consideró algunas de las consideraciones prácticas de la traducción clínica. “Tenemos condiciones para FLASH que debemos cumplir, pero también tenemos requisitos clínicos que cumplir”, explicó. Describió algunas de las implicaciones de requerir altas tasas de dosis y potencialmente tener que alcanzar un umbral de dosis.

Para el escaneo con haz de lápiz, por ejemplo, se usa un degradador para cambiar la energía del haz de protones; pero la dispersión resultante y la colimación requerida pueden afectar la tasa de dosis administrada. Lowe señaló que el ensayo FAST-01, el primer ensayo clínico FLASH en humanos del mundo, utilizó protones en modo de transmisión (donde el haz pasa a través del paciente en lugar de detenerse en el pico de Bragg). “Hemos renunciado a algo de conformidad para mantener una alta tasa de dosis”, explicó.

Lowe enfatizó que los protones son una modalidad prometedora para entregar FLASH, ya que el equipo ya es adecuado para generar altas tasas de dosis. Pero se necesita una consideración cuidadosa en cuanto a si los enfoques actuales de planificación y entrega siguen siendo apropiados. ¿Debe administrarse la radioterapia FLASH en fracciones y en cuántas? ¿Podríamos entregar rayos desde diferentes direcciones en cada fracción? “Necesitamos construir sobre los procedimientos clínicos existentes, para no perder las ventajas existentes”, dijo. “Hay mucho trabajo por hacer”.

Estudios con electrones

Kristoffer Petersson contó a la audiencia sobre la investigación en curso en la Universidad de Oxford. También describió algunos de los desafíos para llevar FLASH a la clínica, incluida la definición de los parámetros de haz específicos necesarios para inducir FLASH y comprender los mecanismos radiobiológicos subyacentes, y enfatizó la necesidad de más datos preclínicos.

Con este objetivo, el equipo de Oxford está utilizando un acelerador lineal de electrones de 6 MeV dedicado, que puede entregar haces de electrones a tasas de dosis desde unos pocos Gy/min hasta varios kGy/s, para realizar experimentos FLASH preclínicos. Petersson describió algunos estudios de ejemplo realizados en el sistema, incluida la irradiación de todo el abdomen de ratones que confirmaron la preservación del tejido intestinal normal con FLASH. La investigación del impacto de varios parámetros en el resultado del tratamiento reveló que, si bien la estructura del pulso utilizada para administrar FLASH podría tener un efecto, el parámetro más importante es la tasa de dosis promedio.

De cara al futuro, Petersson está considerando un enfoque diferente. “Creo que si FLASH va a tener un gran impacto en la clínica, debemos pasar a haces de fotones de megavoltaje”, dijo. La configuración actual del equipo permite FLASH con fotones de megavoltaje, con tasas de dosis FLASH alcanzadas a profundidades de 0 a 15 mm. Una nueva instalación de pistola triodo permitirá una salida más alta y más flexible, señaló.

Monitoreo de respuesta

Otros oradores en la reunión incluyeron David Fernández-Antoran de la Universidad de Cambridge, quien describió un innovador in vitro Sistema de cultivo 3D para el análisis de respuestas a corto y largo plazo al tratamiento FLASH. Conocidos como epitelioides, estos cultivos 3D se pueden crear a partir de varias células, incluidos tejidos epiteliales humanos y de ratón cancerosos y normales, y se pueden mantener durante períodos de un año. Fernández-Antoran está trabajando con el equipo de la Universidad de Manchester para probar el impacto de la irradiación FLASH de protones en las muestras.

Anna Subiel y Russell Thomas del Reino Unido Laboratorio Nacional de Física informó a los delegados sobre el reciente desarrollo de NPL del primer calorímetro estándar primario portátil del mundo para dosimetría absoluta de haces de protones. Los calorímetros se benefician de ser independientes de la tasa de dosis y lineales con la dosis en el rango de tasa de dosis ultraalta, lo que los hace ideales para medir entregas de dosis de dosis alta y corta duración como FLASH. De hecho, como explicó Subiel, el calorímetro de protones estándar primario NPL se utilizó con éxito en el haz de protones FLASH en el Cincinnati Children's Hospital antes del inicio del ensayo clínico FAST-01.

Elise Konradson de la Universidad de Lund en Suecia habló sobre el uso de la radioterapia FLASH para tratar mascotas con cánceres espontáneos. "Queríamos validar FLASH en una configuración clínicamente relevante, por lo que comenzamos una colaboración para tratar a pacientes veterinarios", explicó, y señaló que los perros pueden ser tratados con calidades de radiación y tamaños de campo similares a los humanos. Señaló los beneficios duales de este enfoque: los pacientes reciben diagnósticos y tratamientos avanzados, mientras que los investigadores obtienen información clínica útil.

El equipo de Lund está utilizando un acelerador lineal modificado para entregar haces de electrones de 10 MeV a tasas de dosis de más de 400 Gy/s. Konradsson describió un ensayo de escalada de dosis en pacientes con cáncer canino, utilizando una fracción única de FLASH, que concluyó que el enfoque era factible y seguro, con respuesta en la mayoría de los pacientes y una dosis máxima tolerada de 35 Gy.

Konradsson también describió el uso de radioterapia guiada por superficie para el control del movimiento durante el tratamiento FLASH de pacientes caninos. “Realmente creo que los pacientes veterinarios pueden ayudarnos a cerrar la brecha de traducción”, dijo a la audiencia.

¿A la clínica?

El día concluyó con un debate para examinar si FLASH está listo para la clínica. El primer orador, corría mackay de The Christie, no cree que lo sea. Le dijo a la audiencia que había asistido a FRPT 2022 con la esperanza de comprender los mecanismos subyacentes de FLASH, pero en realidad regresó con un "top 10" de opciones potenciales, que van desde la recombinación de radicales libres hasta el daño del ADN, las especies reactivas del oxígeno y el efecto del oxígeno local. consumo. “Entonces, ¿puede administrar radioterapia FLASH con toda esta incertidumbre sobre los mecanismos FLASH?” preguntó.

Si bien FLASH se ha recetado para pacientes, incluido el tratamiento de un solo paciente con cáncer de piel y el ensayo FLASH de protones FAST-01 de metástasis óseas, Mackay señaló que "estos son puntos de partida bastante seguros".

Mackay argumentó que actualmente no está claro cómo prescribir un curso de radioterapia FLASH eficaz y no sabemos lo suficiente sobre la tasa de dosis requerida para inducir FLASH o los parámetros clave para optimizar en un plan de tratamiento. Con tantas preguntas pendientes, preguntó si estamos listos para pasar a prescripciones que dependen de FLASH para la preservación del tejido normal. “Tenemos que ser cautelosos en la forma en que avanzamos hacia una aplicación más amplia de la radioterapia FLASH”, dijo.

Otro problema es la falta de máquinas de tratamiento relevantes, sin dispositivos clínicos marcados CE para administrar FLASH. “Solo podemos entregar bajo una exención de dispositivo de investigación otorgada en los EE. UU. para las máquinas de protones de un fabricante”, dijo Mackay. También señaló que actualmente tampoco hay forma de verificar la entrega de FLASH. in vivo. “En realidad, entregamos una tasa de dosis alta y esperamos inducir FLASH”, explicó. “Pero no hay nada en FAST-01 que muestre evidencia de que entregamos FLASH, esperamos que se induzca FLASH, pero no tenemos evidencia”.

Fotones, protones o electrones: ¿cuál traerá la radioterapia FLASH a la clínica?

Argumentar el caso de que FLASH está listo para la clínica fue Ricky Sharma de Varian y University College London, quien antes les había dicho a los delegados sobre la Ensayos clínicos FAST-01 y FAST-02.

Sharma sugirió que, si bien es posible que no conozcamos los mecanismos exactos que subyacen a FLASH, puede que no sea necesario comprenderlo por completo antes de la implementación temprana. Los organismos reguladores abordarán las inquietudes con respecto a los riesgos para los pacientes del ensayo, dijo, y señaló que los ensayos clínicos ya han recibido la aprobación regulatoria y que el seguimiento a largo plazo está integrado en estos estudios. Señaló que se han publicado más de 200 estudios preclínicos, incluidos artículos revisados ​​por pares en revistas de alto impacto. Ninguno de estos estudios mostró que FLASH pueda correr el riesgo de preservar el tumor.

“Entonces, ¿FLASH está listo para la clínica? Yo diría que ya está en la clínica”, concluyó Sharma. “¿Está listo para la aprobación de la CE o la FDA? No, no es. Pero está listo para ensayos clínicos, ya se han dado los primeros pasos”.

Y la audiencia estuvo de acuerdo con Sharma, con un voto a mano alzada que concluyó que FLASH sí está listo para la clínica. Un final apropiado para un día altamente informativo.