Bioühilduv fokusseeritud ultraheli annab vähiravimid sihtmärgiks

Taasavaldanud Platon

järgijaid: 0

Kontrollitud lasti vabastamine fokuseeritud ultraheli abil — **Kontrollitud vabastamine** Vasakpoolne viaal sisaldab lahust fluorestseeruva pigmendiga, mis on seotud mehhanofooriga. Parempoolses viaalis on pigment keskendunud ultraheliga kokkupuutel mehhanofoorist vabastatud. (Viisarus: Caltech)

Keemiliste reaktsioonide kaugjuhtimine bioloogilises keskkonnas võib võimaldada mitmesuguseid meditsiinilisi rakendusi. Näiteks võime vabastada kehas keemiaravi ravimeid sihtmärgiks võib aidata vältida nende toksiliste ühenditega seotud kahjulikke kõrvalmõjusid. Sel eesmärgil tegid California Tehnoloogiainstituudi teadlased (Caltech) on loonud täiesti uue ravimite kohaletoimetamise süsteemi, mis kasutab ultraheli, et vabastada diagnostilised või terapeutilised ühendid täpselt siis ja seal, kus neid vajatakse.

aasta laborites välja töötatud platvorm Maxwell Robb ja Mihhail Šapiro, põhineb jõutundlikel molekulidel, mida nimetatakse mehhanofoorideks, mis läbivad füüsilise jõu mõjul keemilised muutused ja vabastavad väiksemaid lastimolekule. Mehaanilise stiimuli saab anda fokuseeritud ultraheli (FUS) abil, mis tungib sügavale bioloogilistesse kudedesse ja mida saab rakendada submillimeetrise täpsusega. Varasemad selle meetodi uuringud nõudsid aga kõrget akustilist intensiivsust, mis põhjustavad kuumenemist ja võivad kahjustada lähedalasuvaid kudesid.

Madalama ja ohutuma ultraheli intensiivsuse kasutamise võimaldamiseks pöördusid teadlased gaasivesiikulite (GV), õhuga täidetud valgu nanostruktuuride poole, mida saab kasutada ultraheli kontrastainetena. Nad oletasid, et GV-d võivad ultraheli energia fokuseerimiseks toimida akusto-mehaaniliste muunduritena: FUS-iga kokku puutudes läbivad GV-d kavitatsiooni, mille tulemusena aktiveeritakse mehhanofoori.

"Jõu rakendamine ultraheli abil sõltub tavaliselt väga intensiivsetest tingimustest, mis vallandavad väikeste lahustunud gaasimullide lõhkemise," selgitab esimene autor. Molly McFadden pressiteates. "Nende kokkuvarisemine on mehaanilise jõu allikas, mis aktiveerib mehhanofoori. Vesiikulite tundlikkus ultraheli suhtes on suurenenud. Neid kasutades leidsime, et sama mehhanofoori aktiveerimine on saavutatav palju nõrgema ultraheliga.

Oma leidudest teatamine ajakirjas Proceedings of the National Academy of Sciences, näitavad teadlased, et see lähenemisviis võib kaugjuhtimisega käivitada lastimolekulide vabanemise mehhanofooriga funktsionaliseeritud polümeeridest, kasutades bioühilduvat FUS-i.

Ravimite kohaletoimetamise arendamine

McFadden ja tema kolleegid tuvastasid kõigepealt füsioloogiliste rakenduste jaoks ohutud ultraheli parameetrid. Katsed sagedusega 330 kHz FUS-iga näitasid, et bioühilduv ülempiir oli 1.47 MPa maksimaalne alarõhu 4.5% töötsükliga (3000 tsüklit impulsi kohta), mille tulemuseks on akustiline intensiivsus 3.6 W/cm². Kudesid jäljendavas geelifantoomis põhjustasid need parameetrid maksimaalse temperatuuri tõusu vaid 3.6 °C.

Seejärel uurisid teadlased, kas FUS võib nende bioloogiliselt ühilduvate parameetrite abil aktiveerida mehhanofoori sisaldavaid polümeere. Nad uurisid polümeeri PMSEA, mis sisaldas fluorogeense väikese molekuliga koormatud ahelakeskset mehhanofoori. Selle polümeeri lahjendatud lahuse eksponeerimine bioühilduva FUS-iga GV-de juuresolekul põhjustas fluorestsentsi tugeva tõusu, mis näitab kasuliku koormuse edukat vabastamist – ligikaudu 15% vabanemine pärast 10-minutilist FUS-iga kokkupuudet. Oluline on see, et FUS-i kokkupuude ilma GV-deta ei käivitanud fluorogeenset vastust, kinnitades, et GV-d mängivad olulist rolli akusto-mehaaniliste muunduritena.

Järgmisena uurisid teadlased, kas süsteem sobib mehaaniliselt käivitatud ravimite vabastamiseks. Nad konjugeerisid keemiaravi aine kamptotetsiini mehhanofooriga, millele järgnes polümerisatsioon, et luua PMSEA-CPT, ja kasutasid kontrollitud vabanemise tagamiseks FUS-i. Pärast 10-minutilist kokkupuudet bioloogiliselt ühilduvate FUS-i ja GV-dega vabanes ligikaudu 8% kamptotetsiinist. Nagu fluorogeense molekuli puhul leiti, ei tuvastatud GV-de puudumisel ravimi vabanemist.

Kaasautori sõnul Yuxing Yao, on see esimene kord, kui on näidatud, et FUS kontrollib konkreetset keemilist reaktsiooni bioloogilises keskkonnas. "Varem on ultraheli kasutatud asjade häirimiseks või liigutamiseks, " ütleb Yao. "Kuid nüüd avab see meile selle uue tee, kasutades mehhaanokeemiat."

Et hinnata platvormi tulevast potentsiaali patsientide sihipäraseks keemiaraviks, uurisid teadlased selle tsütotoksilisust. vitro lümfoblastilaadsetel Raji rakkudel. Rakud, mida inkubeeriti kaks päeva PMSEA-CPT-ga, mis olid eelnevalt kokku puutunud FUS-i ja GV-dega, näitasid olulist elujõulisuse langust. Seevastu olulist tsütotoksilisust ei täheldatud PMSEA-CPT-ga inkubeeritud rakkudes, mis ei olnud kokku puutunud FUS-iga või FUS-iga kokku puutunud PMSEA-CPT-ga, kuid ilma GV-deta.

Valguskäivitusega siirdatav seade tagab programmeeritava ravimi kohaletoimetamise

"Molekulaarsete kasulike koormuste mehaaniliselt käivitatud vabanemine polümeeridest vesikeskkonnas illustreerib selle lähenemisviisi võimsust mitteinvasiivsete biokujutiste ja polümeeride mehhaanilise keemia terapeutiliste rakenduste jaoks," kirjutavad teadlased. "Laiemas plaanis näitab see uuring lähenemist spetsiifiliste keemiliste reaktsioonide kaugjuhtimise saavutamiseks biomeditsiinilistes tingimustes, kasutades FUS-i pakutavat spatiotemporaalset täpsust ja kudede läbitungimist."

Pärast neid esialgseid katseid kontrollitud laboritingimustes kavatsevad teadlased nüüd testida oma platvormi elusorganismides. "Me töötame selle põhilise avastuse tõlkimise nimel in vivo rakendused ravimite kohaletoimetamiseks ja muudeks biomeditsiinilisteks tehnoloogiateks, ”räägib Robb Füüsika maailm.