KABELImägi – UNC Meditsiinikooli teadlased on teinud üllatava avastuse, et molekuli nimega EdU, mida tavaliselt kasutatakse DNA märgistamiseks laboratoorsetes katsetes, tunnevad inimrakud tegelikult DNA kahjustusena, käivitades DNA paranemisprotsessi, mis lõpuks lõpeb. mõjutatud rakkudele, sealhulgas vähirakkudele surmav.
Avastus, mis avaldati aastal Proceedings of the National Academy of Sciences, osutab võimalusele kasutada EdU-d vähiravi alusena, arvestades selle toksilisust ja selektiivsust kiiresti jagunevate rakkude suhtes.
"Edu ootamatud omadused viitavad sellele, et tasub läbi viia täiendavaid uuringuid selle potentsiaali kohta, eriti ajuvähi vastu," ütles uuringu vanemautor. Aziz Sancar, MD, PhD, Sarah Graham Kenan, UNC meditsiinikooli biokeemia ja biofüüsika professor ning UNC Linebergeri tervikliku vähikeskuse liige. "Tahame rõhutada, et see on põhiline, kuid oluline teaduslik avastus. Teadusringkondadel on ees palju tööd, et välja selgitada, kas EdU võiks tegelikult saada vähivastaseks relvaks.
Aziz Sancar, MD, PhD (UNC-CH foto)
EdU (5-etünüül-2'-desoksüuridiin) on sisuliselt populaarteaduslik tööriist, mis sünteesiti esmakordselt 2008. aastal DNA ehitusploki tümidiini analoogina või keemilise jäljendajana – mis tähistab adeniini DNA koodis T-tähte. A), tsütosiin (C), guaniin (G) ja tümiin (T). Teadlased lisavad laborikatsetes rakkudele EdU-d, et asendada DNA tümidiini. Erinevalt teistest tümidiini analoogidest on sellel mugav keemiline "käepide", millega fluorestseeruvad sondi molekulid tihedalt seovad. Seega saab seda kasutada suhteliselt lihtsalt ja tõhusalt DNA märgistamiseks ja jälgimiseks, näiteks DNA replikatsiooniprotsessi uuringutes raku jagunemise ajal.
Alates 2008. aastast on teadlased EdU-d sellisel viisil vahendina kasutanud, nagu on avaldatud tuhandetes uuringutes. Sancar, kes pälvis 2015. aasta Nobeli keemiaauhinna DNA parandamise alal tehtud põhjapaneva töö eest, on üks selline teadlane. Kui tema labor hakkas EdU-d kasutama, märkas tema meeskond ootamatult, et EdU-märgistatud DNA käivitas DNA parandamise reaktsiooni isegi siis, kui see ei puutunud kokku DNA-d kahjustavate ainetega, näiteks ultraviolettvalgusega.
"See oli paras šokk," ütles Sancar. "Seega otsustasime seda lähemalt uurida."
Pärast kummalist tähelepanekut avastas meeskond, et EdU muudab siiani ebaselgetel põhjustel DNA-d viisil, mis kutsub esile parandusreaktsiooni, mida nimetatakse nukleotiidide ekstsisiooni parandamiseks. See protsess hõlmab kahjustatud DNA lühikese lõigu eemaldamist ja asendusahela uuesti sünteesi. See on mehhanism, mis parandab enamiku ultraviolettkiirguse, sigaretisuitsu ja DNA-d muutvate keemiaravimite põhjustatud kahjustustest. Teadlased kaardistasid EdU-indutseeritud ekstsisiooniparanduse suure eraldusvõimega ja leidsid, et see toimub kogu genoomis ja ilmselt toimub see ikka ja jälle, kuna iga uus parandusahel sisaldab EdU-d ja kutsub seega esile parandusreaktsiooni uuesti.
Oli teada, et EdU on rakkudele mõõdukalt toksiline, kuigi selle toksilisuse mehhanism oli olnud mõistatus. Meeskonna leiud viitavad kindlalt sellele, et EdU tapab rakke, kutsudes esile kasutu väljalõikamise parandamise protsessi, mis lõpuks viib raku lõpetamiseni programmeeritud rakusurma protsessi kaudu, mida nimetatakse apoptoosiks.
See avastus oli omaette huvitav, ütles Sancar, kuna see viitas sellele, et teadlased, kes kasutavad DNA märgistamiseks EdU-d, peavad arvestama selle ekstsisioonide parandamise käivitamisega.
"Nagu me räägime, kasutavad sajad ja võib-olla tuhanded teadlased EdU-d DNA replikatsiooni ja rakkude proliferatsiooni uurimiseks laborikatsetes, teadmata, et inimrakud tuvastavad selle DNA kahjustusena," ütles Sancar.
Sancar ja tema kolleegid mõistsid ka, et EdU omadused võivad muuta selle aluse tõhusale ajuvähi ravimile, sest EdU liidetakse DNA-sse ainult aktiivselt jagunevates rakkudes, samas kui ajus enamik terveid rakke ei jagune. Seega võib EdU põhimõtteliselt tappa kiiresti jagunevaid vähi ajurakke, säästes samal ajal mittejagunevaid terveid ajurakke.
Sancar ja tema meeskond loodavad jätkata koostööd teiste teadlastega, et uurida EdU kui vähivastase aine omadusi.
"Varasemad uuringud on juba leidnud tõendeid selle kohta, et EdU tapab vähirakke, sealhulgas ajuvähirakke, kuid kummalisel kombel pole keegi neid tulemusi kunagi jälginud," ütles Sancar.
(C) UNC-CH
