Kas me saame peatada südame vananemise? See märkimisväärne geneetiline uuring on algus

Südamed ei ole mõeldud purustamiseks. Kuid vanusega see juhtub. Isegi tervisliku toitumise ja treeningu korral suureneb meie vanuse järkjärguline tõus arterite ummistumise, rabedate veresoonte ja lõpuks ka südamepuudulikkuse oht.

Miks?

Teadlased on pikka aega püüdnud lahti harutada mõistatust, kuidas vananemine on seotud suurenenud südamehaiguste riskiga, mis on meie aja valdav tapja. See on raske probleem: paljud bioloogilised aspektid, mis hõlmavad loodust, võivad südame tervist delikaatselt mõjutada. Müsteeriumi lahtiharutamiseks on mõned katsed kestnud üle poole sajandi ja ulatunud sadade tuhandete inimesteni.

Hea uudis? Meil on vihjeid. Vananedes muudavad südamerakud drastiliselt oma funktsiooni, püüdes lõpuks kokku tõmbuda ja vabaneda. Uues uurimuses avaldatakse Looduse vananemine uuris sügavalt geneetilist koodi, et selgitada, miks see juhtub.

Starting with a dozen volunteers spanning 0 to 82 years old, the team sequenced the entire genome of 56 heart muscle cells, or cardiomyocytes. The result is the first landscape painting of genetic changes in the aging heart. As we age, the heart gets hit with a double whammy at the DNA level. Cells’ genetic code physically breaks down, while their ability to repair DNA erodes.

See on tohutu üllatus. Nagu ajurakud, on kardiomüotsüüdid bioloogiline lõppmäng, kuna nad ei saa enam jaguneda uuemateks ja nooremateks järglasteks. Seda tüüpi rakkudel on üldiselt kaitsev "soomus", kuna nad on mutatsioonidele vähem vastuvõtlikud.

Mitte nii kardiomüotsüütide puhul. Võrreldes neuronitega, koguvad rakud kiiresti DNA vigastusi vanusega ja kolm korda kiiremini, hoolimata sellest, et neuronid on väga keerukad ja eriti õrnad rakutüübid.

"Vananedes ja mutatsioonide arvu suurenedes lisate kahjulikke mõjusid, mis võivad viia südame haiguse pöördepunktist mööda." ütles uuringu autor dr Ming Hui Chen, Bostoni lastehaigla kardioloog. "See võib jõuda punktini, kus nii palju DNA-d on kahjustatud, et süda ei saa enam hästi lüüa."

Tulemused annavad meile vananevast südamest linnulennulise ülevaate. Nagu mõistatus, pakuvad nad paradigmat, et mõista vananemise mõju südame talitlushäiretele, kirjutasid autorid.

Anna oma südamele puhkust

Kardiomüotsüüdid on karmid olendid. Kujutage ette pumpa, mis pritsib automaatselt ja usaldusväärselt just õige koguse verd mõistliku survega, et kasta kogu keha toitainetega. Kui olete teinud mingeid sanitaartehnilisi töid, on see raske. Kuid need rakud töötavad sünkroonis, enamasti ilma luksumisteta, kogu teie eluea. See on õrn tasakaal: liiga väike surve või kiirus jätab teie aju ja teised jäsemed verest ilma. Liiga palju ja see on nagu suure aia vedelike vooliku pritsimine kõrge rõhu all starterpotis tärkavasse tillukesse ürti.

Like a rubber garden hose, cardiomyocytes wear down with age. Most heart failure cases happen in people older than 65, even when they’re relatively healthy—that is, without high blood cholesterol, blood pressure, or any other common risk factors. But not all.

"Mõned traditsiooniliste riskitegurite alusel madala või keskmise riskiga inimesed kogevad endiselt südamehaigusi, mis viitab sellele, et olulised võivad olla täiendavad tuvastamata tegurid," kirjutasid autorid. Mis veel põhjustab vanema elanikkonna südamehaigusi?

Lahutage Minu südame DNA kett

Tackling the question, the team turned to a powerful genetic tool: single-cell sequencing, which transcribes the DNA chain of every analyzed cell. The technique captures individuality—for example, genetic and other changes—that would otherwise be obfuscated if analyzing and averaging hundreds of cells simultaneously.

Raku genoomi mitmekesisus oli uuringu ülesehituses esikohal ja kesksel kohal. "See on esimene kord, kui somaatilisi mutatsioone vaadeldakse inimese südames üherakulisel tasemel," ütles uuringu autor dr Sangita Choudhury.

Meeskond täpsustas, kuidas südamerakkude DNA signatuur vanusega muutub. Seda tüüpi mutatsioone nimetatakse "somaatilisteks mutatsioonideks", kuna neid ei saa järgmisele põlvkonnale edasi anda.

Kõik rakud ei ole ehitatud ühtemoodi. Mõned, nagu maksarakud, suudavad taluda palju kahjustusi ja end täiendada. Teised, nagu kardiomüotsüüdid, ei saa enam jaguneda ja peavad kõik DNA kahjustused ise vastu võtma. Vanusega võivad need rakud koguda geneetilisi mutatsioone. Need on keerulised: enamikul pole ilmseid mõjusid, kuid mõned, nagu õudusfilmi kaabakas, võivad rakud vaikselt käivitada vähiks muutuma või neid isegi tappa. Neid mutatsioone on varem seostatud koronaararterite haigusega, mis on vanusega kaasnevate südameprobleemide peamine põhjus.

Püüdes tabada südamehaigusi viivaid mutatsioone, sukeldus meeskond sügavalt imikueast kuni eakate inimeste annetatud südamete geenidesse. Tuumade – ümmarguse, aprikoosiseemnetaolise struktuuri, mis sisaldab DNA-d – eraldamisel hindasid nad oma meetodit ja võrdlesid seejärel kolme erineva vanuserühma geneetilisi järjestusi.

Nad keskendusid ühele peamisele erinevusele: ühe nukleotiidi mutatsioonid (mida nimetatakse ka ühe nukleotiidi polümorfismideks või SNP-deks). Need muudatused on lihtsad: need on ühetäheline vahetus genoomis, mitte näiteks terve tükk, mis on ümber pööratud või dubleeritud. SNP-d, kui neid tervikuna hinnata, sisaldavad palju teavet. Need on somaatiliste mutatsioonide kõige levinum vorm.

Nagu nööpnõelad, mis tähistavad rännakut maailmakaardil, piisava hulga SNP mutatsioonidega, on võimalik koostada terve "kaart" või signatuur, mis seostub konkreetsete bioloogiliste protsesside või haigustega. Näiteks on olemas kaart suitsetamistubaka või DNA parandamise probleemidega seotud rakuliste muutuste kohta.

"Mutatsioonisignatuuride ja nende moodustumise mehhanismi mõistmine võib viia meid DNA kahjustuste ja haiguse progresseerumise mehhanismi avastamiseni vananevas südames," ütlesid autorid.

Peaaegu 60 proovi järjestamisel töötas meeskond seejärel andmete sõelumiseks algoritmi kallal, võrreldes seda tuntud vähisignatuuride andmebaasiga COSMIC. DNA muudatused suurenesid koos vanusega, kusjuures mutatsioonitüübid sobitusid nelja erinevat tüüpi signatuuriga. Allkiri A vahetas näiteks DNA tähed C ja T. Kuigi see ei pruugi tunduda nii palju, kujutage ette, et asendaksite kõik selles artiklis olevad C-d T-dega või vastupidi – see rikuks kogu teksti.

Looking further into the molecular underpinning of the signatures, the team found one potential culprit for heart aging and dysfunction: oxidative stress. An unfortunate byproduct of a cell’s normal metabolism, these molecules act like little cannon balls, wreaking havoc inside cells, DNA, and their membranes. While younger cells normally have a way to fend off the vicious attacks, older ones gradually lose this ability. The result isn’t pretty. Heart cells, for example, may end up with damaged DNA letters while simultaneously having their genome-repair mechanism destroyed.

In a way, it’s not that surprising, said Chen. “Because the heart is always pumping, it uses a lot of energy,” which produces chemicals that can damage DNA. What came as a shock was the heart’s special ability to ward off the damage. Cardiomyocytes have the power to double up on their chromosomes, buffering against relentless assaults on their DNA.

Praegu näitab uuring vaid, et somaatilised mutatsioonid suurenevad koos vanusega, mis on korrelatsioonis kahjustatud südamerakkudega. Kas DNA tähtede vahetus põhjustada heart injuries remains to be determined. But the study is a first for dissecting heart disease at the single-cell level on a large scale. It’s like going from amateur binoculars to the James Webb Space Telescope—we can now analyze every single cell, like a star in the sky, by parsing its DNA inside an aging heart.

Kardiomüotsüüdid kõrvale: "Samuti tahame uurida südame erinevaid rakutüüpe, " ütles Choudhury. "Oleme puudutanud ainult jäämäe tippu."

Image Credit: AnaitSmi / Shutterstock.com