Androgeenide deprivatsiooniteraapia (ADT) on metastaatilise eesnäärmevähi peamine ravimeetod, kuid kastreerimisresistentse eesnäärmevähi (CRPC) progresseerumine on peaaegu universaalne. Viimastel aastatel on välja töötatud tugevaid androgeeniretseptori inhibiitoreid (AR), sealhulgas AR antagonisti enzalutamiidi.
Kuigi enamikul juhtudel on need ravimid edukad, võivad need lõpuks lakata töötamast, on selle muutuse toimumise kohta piiratud arusaam. Uus uuring alates University of Michigan Rogeli vähikeskus viitab sellele, et androgeeniretseptori inhibiitorid võivad eesnäärmekasvajate funktsiooni põhimõtteliselt ümber juhtida ja ümber kujundada ning teatud juhtudel isegi muuta need agressiivsemaks.
Joshi Alumkal, M.D., Wicha perekonna onkoloogiaprofessor ja sisehaiguste professor, kelle meeskond juhtis seda uurimistööd koostöös Oregoni Tervise- ja Teaduste Ülikooli Knight Cancer Institute'i Zheng Xia laboriga, ütles: "Praegu on kliiniku suurim rahuldamata vajadus mõista androgeeniretseptorit sihtivate ravimite suhtes resistentseks muutuva kasvaja lahendusi, et saaksime otsustada, kuidas kõige paremini ravida patsienti, kelle kasvaja on hakanud kasvama."
"Kui enzalutamiid lakkab töötamast, on valikuvõimalused piiratud. Me ei tea, kuidas või miks enamik kasvajaid resistentseks muutuvad.
Teadlased tahtsid alustuseks mõista, mis nendes kasvajates esines ja mis juhtus pärast seda, kui kasvajad hakkasid enzalutamiidiga ravimisel kasvama. Patsiendid osalesid pikaajalises uuringus metastaatiliste biopsiate kogumiseks enne ja pärast kasvaja raviresistentsuse tekkimist. Teadlased said korduvaid proove 21 patsiendilt, mis võimaldas neil mõista iga patsiendi kasvajas esinevaid mehhanisme.
Alumkal ütleb, "See on suurim sobitatud metastaatiliste biopsiate kogumik enne ja pärast enzalutamiidi. Et mõista ravimiresistentsust, koguvad teadlased sageli proove mõnelt patsiendilt enne ravi ja teisest rühmast, kelle kasvajad on ravile vastupidavad. See lähenemisviis on aga palju ebatäpne, kuna nende patsientide vahel võib olla muid olulisi erinevusi. Te ei saa täpselt kindlaks teha, kas erinevused on seotud ravimite kokkupuutega või pigem sellega, et kasvajad on erinevad.
Järjestikune proovivõtumeetod annab selgema pildi enzalutamiidiresistentsuse tekkimisest.
Pärast algtaseme proovi võrdlemist sama patsiendi progresseerumise prooviga ei leidnud teadlased enamikus kasvajates olulisi geeniekspressiooni muutusi.
Alumkal ütleb, "See, et kasvaja geeniekspressiooniprogramm enne ravi tundus enzalutamiidi ajal progresseerumisel väga sarnane, on üsna tähelepanuväärne. See räägib sellest, kui hästi suudab enamik kasvajaid kohaneda ja androgeeniretseptori mootorit sisse lülitada vaatamata enzalutamiidi ravile.
Kuid see polnud ainus üllatus.
Kolmel juhul 21-st nägi Alumkal ja tema meeskond kasvajate juhtmestikus või geeniekspressiooniprogrammis põhjalikku nihet.
Alumkal ütles, "Me teadsime, et mõnikord muutuvad kasvajad kütusest sõltumatuks ega sõltu enam androgeeniretseptoritest. Need kasvajad lülitavad selle asemel sisse geeniekspressiooniprogrammi, mis on sagedamini närvirakkudes, mitte eesnäärmerakkudes, ja nihkub agressiivsele vormile, mida nimetatakse neuroendokriinseks eesnäärmevähiks.
«15 protsendil juhtudest muutusid kasvajad kütusest sõltumatuks ka muul põhjusel. Need kasvajad olid ühendatud ainulaadselt ja olid kõige paremini kooskõlas eesnäärmevähi alatüübiga, mida nimetatakse topeltnegatiivseks eesnäärmevähiks, mis tähendab, et kasvajatel ei olnud enam androgeeni retseptorit mootorina. Kuid neist ei saanud ka neuroendokriinset eesnäärmevähki.
"Esialgu on peaaegu kõik eesnäärmekasvajad gaasi neelajad: sõltuvad väga kütusest ja nende mootoriks on androgeeniretseptor. Hormonaalse raviga ravimisel jääb enamik kasvajaid kütusest sõltuvaks, kuid muutuvad kütusesäästlikumaks ja suudavad vähema bensiiniga kaugemale jõuda.
"Meie töö näitas, et enamik kasvajaid - isegi pärast enzalutamiidi saamist - jäävad väga kütusest sõltuvaks, mis viitab sellele, et androgeeniretseptori sihtimise jätkamine võib nendes kasvajates tohutult mõjutada."
Alumkal leidis, et kolm kasvajat muutusid topeltnegatiivseks eesnäärmevähiks – sarnaselt elektrisõidukiga. Bensiinimootor asendati täiesti erineva masinakomplektiga, mis võimaldas kasvajatel kasvada ja ellu jääda. "Nende konverterkasvajate algtaseme ja progresseerumise biopsiatest leitud DNA mutatsioonid olid samad, mis viitab kindlalt sellele, et enzalutamiid lülitas algse kütusest sõltuva kasvaja mootori täielikult ümber, et muutuda haiguse progresseerumisel kütusest sõltumatuks. See on dramaatiline nihe oma pea ümber mähkida.
Alumkali meeskond avastas teatud geenid, mis olid tugevalt ekspresseeritud algtaseme kasvajates, mis lõpuks arenesid topeltnegatiivseks eesnäärmevähiks, hoolimata asjaolust, et algtaseme kasvajad olid mikroskoobi all sarnased. See leid viitab sellele, et mõned kasvajad eksisteerivad hübriidseisundis, mis on algselt kütusest sõltuvad, kuid võivad pärast enzalutamiidiravi areneda topeltnegatiivseks eesnäärmevähiks.
Alumkal ütleb, "Järjestikulise proovivõtu meetodi tulemused näitavad, et enzalutamiid põhjustab kasvajate kohanemist, mõnel juhul dramaatilist."
Alumkal märgib seda "Tema tuvastatud geenisignatuur on esialgne ja meeskonnal on rohkem tööd teha. Siiski on tõsiasi, et DNA Näib konverterites sarnane, näitab tugevalt, et enzalutamiid programmeerib kasvajaid ümber. Meil on rohkem tööd teha, kuid võib olla võimalik juba eelnevalt tuvastada patsiendid, kellel on suurim oht, et nende kasvaja muutub kütusest sõltumatuks pärast ravi selliste ravimitega nagu enzalutamiid.
Ajakirja viide:
- Westbrook, T. C., Guan, X., Rodansky, E. jt. Sobivate patsientide biopsiate transkriptsiooniline profiilide koostamine selgitab enzalutamiidi poolt indutseeritud liini plastilisuse molekulaarseid determinante. Nat Commun 13, 5345 (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
