Parima füüsika esitlusel AAPM aastakoosolekEric Diffenderfer võrdles nelja FLASH prootoni kohaletoimetamise tehnikat radiofüüsikalisest, radiokeemilisest ja radiobioloogilisest vaatenurgast.
FLASH-kiiritusravi – terapeutilise kiirguse kohaletoimetamine ülikõrgete annustega – pakub potentsiaali oluliselt vähendada normaalset kudede toksilisust, säilitades samal ajal kasvajavastase toime. Kuigi peaaegu kõik senised uuringud on olnud eelkliinilised, esimese patsiendi ravi koos FLASHiga viidi läbi Lausanne'i ülikooli haiglas 2019. aastal ja esimene kliiniline uuring inimestel eelmisel aastal viimistletud.
Enamikes eelkliinilistes FLASH-uuringutes ja ka patsientide ravis kasutati elektrone. Kuid prootonteraapia süsteemid võivad pakkuda ka FLASH-i doosikiirusi ja võivad osutuda eriti paljutõotavaks kliiniliseks kasutamiseks, pakkudes rohkem konformaalset annuse jaotust kui elektronid ja võimet ravida sügavamaid kasvajaid. Prootonkiire saab edastada erinevate tehnikate abil, mis loovad erinevad ruumilis-ajalised doosikiiruse struktuurid. Niisiis, milline on FLASH-i prootonkiirte edastamiseks kõige optimaalsem viis?
Meeskond, mida juhib Eric Diffenderfer Pennsylvania ülikooli teadlane kasutab selle väljaselgitamiseks arvutuslikku modelleerimist. Diffenderfer (esitleb esimese autori nimel Ray Yang BC Cancerist) kirjeldas grupi tööd kvantitatiivselt kindlaks teha, millised prootoni doosikiiruse struktuuri aspektid maksimeerivad FLASH-efekti.
Teadlased simuleerisid nelja prootoni FLASH-i edastamise režiimi: pliiatsikiire skaneerimine (PBS), mis tagab suurima hetkelise fookusannuse kiiruse; kahekordne hajutamine harjafiltri abil; vahemiku moduleeritud topelthajumine, kasutades pöörlevat modulaatoriratast; ja hübriidne PBS-RF-lähenemine, mille puhul pliiatsikiir suunatakse läbi harjafiltri, et kiiritada samaaegselt kõiki sügavusi.
Seejärel võrdlesid nad nende erinevate FLASH-i manustamisviiside mõju normaalsele kudede säästmisele. Eelkõige uurisid nad kolme kudede säästmise asendusmõõdikut: hapnikuvaeguse efekt; orgaaniliste radikaalide moodustumise kineetika; ja ringlevate immuunrakkude ellujäämine.
Nende mõõdikute modelleerimiseks kasutati iga tehnikat, et saada 11x5x5 cm sihtmärgini ruumiliselt samaväärne hajutatud Braggi piigiplaan 5 energiakihiga. FLASH-i tsüklotroni väljund määrati 500 nA kiire vooluna, mis annab Braggi tipus doosikiiruseks ligikaudu 2 Gy/ms.
Mudel arvutab ruumilised doosijaotused, kasutades Penni IBA prootonteraapiasüsteemi masinandmeid. Seejärel kasutas töörühm mudeli väljundeid ülalmainitud radiofüüsikaliste, radiokeemiliste ja radiobioloogiliste parameetrite kvantifitseerimiseks vokslite kaupa. Diffenderfer märkis, et mudeli paindlikkus võimaldab parameetreid täpsustada, et võrrelda neid uute eksperimentaalsete tõenditega.
Teadlased uurisid esmalt radiosensitiivsuse modulatsiooni hapnikuefekti kaudu: hüpotees, et hapnikuvaegus ülikõrgete annuste korral jäljendab normaalsetes kudedes hüpoksiat, muutes need radioresistentsemaks. Diffenderfer näitas, kuidas ülikõrgete doosikiiruste korral toimub mööduv hapnikuvaegus ruumis ja ajas erinevalt ning vähendab efektiivse doosi sadestumist.
Töörühm arvutas annusest sõltuva hapniku ammendumise ja taastumise ning määras energia sadestumise ja hapniku kontsentratsiooni kõigi nelja manustamisviisi puhul. Hübriidne PBS-RF tehnika näitas hapniku kontsentratsiooni kõige olulisemat langust.
Hapnik on vaid üks paljudest doosikiirusest sõltuvatest liikidest, mis hõlbustavad orgaaniliste radikaalide moodustumist, mis on teadaolevalt DNA kahjustuse eelkäija. Järgmisena kasutasid teadlased orgaaniliste radikaalide kontsentratsiooni aja jooksul määramiseks radiokeemilisi kiiruse võrrandeid, kusjuures kõvera alune kumulatiivne pindala on DNA kahjustuse asendusmõõdik. Kõigi nelja kohaletoimetamismeetodi puhul vähendas FLASH kahjustuste taset võrreldes vastava tavapärase kiiritusega.
Teine potentsiaalne mehhanism, mis on välja pakutud FLASHi kudesid säästva toime selgitamiseks, on tsirkuleerivate immuunrakkude kiirgusest põhjustatud surma vähenemine ülikõrgete doosikiiruste korral. Selle uurimiseks rakendas meeskond radiobioloogilise mudeli, mis võtab arvesse, kuidas kiirgus ristub ringleva verekogumiga, et kvantifitseerida immuunrakkude ellujäämist.
Nelja tehnika puhul hukkunud immuunrakkude osakaalu doosikiiruse funktsioonina joonistades selgus, et PBS põhjustab suurimat rakusurma, tõenäoliselt seetõttu, et see võimaldab verekogumi eri osadel kiirgusega kokku puutuda.
Kas prooton-FLASH võib osutuda kliiniliseks kasutamiseks optimaalseks?
Üldiselt leppisid kõik kolm mehaanilist mudelit oma paremusjärjestuses kokku, PBS-RF mudeli puhul nähti kõige rohkem kudesid. Kõige vähem tõhusaks manustamismeetodiks oli PBS, mis oli tõenäoliselt tingitud selle loomupärasest pikkadest pöördeaegadest (eriti energiakihi vahetamiseks), mis võimaldas olulist hapnikuvaru, suurendas radikaalide peetust ja vähendas immuunrakkude ellujäämist.
"Tuvastasime erinevused ruumilis-ajalises doosikiiruse struktuuris erinevate manustamismeetodite puhul ja selle, kuidas see mõjutab kudede säästmist ülikõrgete doosikiiruste korral, peenemal viisil kui lihtsalt välikeskmist doosikiirust vaadates," järeldas Diffenderfer. Meeskonna leiud võivad sillutada teed prootoniravi plaanide ruumilis-ajalise struktuuri paremaks mõistmiseks ja kohandamiseks, et maksimeerida FLASH-efekti.
