Kuidas aju kaitseb end verega levivate ohtude eest | Quanta ajakiri

Piisavate pintide õlut võib panna baaritoolilt maha kukkuma või valjuhäälselt lugema võõrastele 2000. aastate alguse mooside laulusõnu, sest alkohol võib ületada keha ühe tugevaima kaitsemehhanismi. Kui olete kunagi olnud allergiaravimitest purjus, kõrge või uimane, olete kogenud, mis juhtub siis, kui mõned molekulid alistavad kaitsesüsteemi, mida nimetatakse hematoentsefaalbarjääriks, ja viivad selle ajju.

Aju läbivate sadade miilide pikkuste kapillaaride seintesse põimitud barjäär hoiab ära enamiku vere molekulide jõudmise tundlike neuroniteni. Nii nagu kolju kaitseb aju väliste füüsiliste ohtude eest, kaitseb hematoentsefaalbarjäär seda keemiliste ja patogeensete ohtude eest.

Kuigi see on evolutsiooni fantastiline saavutus, on barjäär väga häiriv ravimiarendajatele, kes on aastakümneid püüdnud seda valikuliselt ületada, et ajusse ravida. Biomeditsiini teadlased tahavad barjääri paremini mõista, kuna selle ebaõnnestumised näivad olevat mõne haiguse võti ja barjääriga manipuleerimine võib aidata parandada teatud seisundite ravi.

"Oleme viimase kümnendi jooksul palju õppinud," ütles Elizabeth Rhea, Washingtoni ülikooli meditsiini mälu ja aju tervisekeskuse teadusbioloog. Kuid "oleme kindlasti endiselt silmitsi väljakutsetega substraatide ja ravimeetodite kasutamisel."

Kaitse, kuid mitte kindlus

Nagu ülejäänud keha, vajab ka aju tsirkuleerivat verd oluliste toitainete ja hapniku tarnimiseks ning jäätmete äraviimiseks. Kuid vere keemia kõigub pidevalt ja ajukude on oma keemilise keskkonna suhtes äärmiselt tundlik. Neuronid tuginevad suhtlemisel täpsetele ioonide vabanemisele – kui ioonid saaksid verest vabalt välja voolata, kaoks see täpsus. Muud tüüpi bioloogiliselt aktiivsed molekulid võivad ka õrnu neuroneid näppida, segades mõtteid, mälestusi ja käitumist.

"See on tõesti olemas selleks, et kontrollida keskkonda aju nõuetekohaseks toimimiseks, " ütles Richard Daneman, San Diego California ülikooli farmakoloogia dotsent.

Nii et hematoentsefaalbarjäär pakub kaitset, kuid see pole diskreetne struktuur nagu kindlust ümbritsevad seinad. Selle asemel viitab see termin aju veresoonte ainulaadsetele omadustele ja naaberajurakkudele, mis ümbritsevad neid veresooni.

Enamik keha kapillaare on molekulaarsel tasemel "lekivad", et võimaldada toitainete ja muude ainete vaba liikumist. Nende läbilaskvus on elundite, nagu neerud ja maks, funktsiooni jaoks ülioluline.

Kuid aju veresooned on ehitatud kõrgemale, vähem lekkivale standardile. Kapillaaride seinad moodustavad endoteelirakud on tihedalt üksteise külge kinnitatud struktuuridega, mida nimetatakse tihedateks ühendusteks. Õhukesed paralleelsed valguahelad kleepuvad rakud kokku nagu "traadid läbi telliste", ütles Elisa Konofagou, Columbia ülikooli biomeditsiinitehnika ja radioloogia professor. Mõnda tüüpi molekule saab läbida, kuid väikestes kogustes. Ja need on enamasti väga väikesed ja vees lahustuvad.

Kuid aju vajab ka paljusid teisi molekule, nagu glükoos ja insuliin, mis ei suuda tihedate ühenduste vahele pigistada. Seetõttu on barjäär vooderdatud ka pumpade ja retseptoritega, mis, nagu eliitklubi põngerjad, lasevad sisse ainult teatud molekule ja väljutavad kiiresti enamiku rikkujaid. Kapillaari seinast kaugemal asuvad toetavate rakkude kihid, sealhulgas peritsüüdid ja astrotsüüdid, mis samuti aitavad säilitada barjääri ja reguleerida selle läbilaskvust.

Vaatamata kõigile neile kaitsekihtidele pääsevad mõned soovimatud ained siiski ajju usaldusväärselt. Etanool, alkohoolsete jookide peamine koostisosa, võib lihtsalt difundeeruda läbi rakumembraanide. Mõned molekulid näevad liiga palju välja nagu vajalikud, et neid eemal hoida. Kui olete kunagi mõelnud, miks allergiavastased antihistamiinikumid, mida müüakse käsimüügis, muudavad teid uniseks, on põhjuseks see, et need libisevad läbi barjääri ja jõuavad teie neuroniteni. (Uuemad, mitteuinutavad antihistamiinikumid ei tungi barjääri ja toimivad ainult vere immuunrakkudele.)

Hematoentsefaalbarjäär on selleks, et pakkuda ajule seda, mida aju vajab, ütles Daneman. Kuid mitte iga ajuosa ei vaja samu molekule, seega pole barjäär kõikjal ühesugune. Näiteks haistmissibula barjäär toimib erinevalt ja sellel on erinev valgu koostis kui hipokampuses olev barjäär, ütles Rhea.

Tegelikult ei ole mõnel ajuosal üldse traditsioonilist hematoentsefaalbarjääri. Kooroidpõimikus, aju suurtes õõnsuste koes, mis toodab tserebrospinaalvedelikku (CSF), on veresoonte seinad palju lekkivamad. Need peavad olema sellepärast, et koroidpõimiku “vere-CSF” barjäär peab iga päev ajju eritama pool liitrit CSF-i ja selline väljund nõuab verest suures koguses vett, ioone ja toitaineid.

Kuigi see kaitsefunktsioon pole täiuslik, on see nii universaalselt kasulik, et igal keerulise närvisüsteemiga organismil on midagi, mis meenutab hematoentsefaalbarjääri, ütles Daneman.

Isegi kärbestel ja muudel putukatel, kellel pole veresooni, on see olemas. Nende vereekvivalent lihtsalt libiseb läbi nende välisskeletis olevate elundite, kuid nende aju ekvivalent on ümbritsetud kaitsvate gliiarakkudega.

"Osoonikiht"

Kui barjäär laguneb, toob see ajju hädalaine. Hematoentsefaalbarjäär "on Maa jaoks nagu osoonikiht", ütles Berislav Zlokovic, Lõuna-California ülikooli Kecki meditsiinikooli füsioloogia ja neuroteaduse osakonna juhataja. Nii nagu augu avamine õhukeses atmosfäärikihis põhjustas kahjuliku kiirguse üleujutuse planeedile, võib hematoentsefaalbarjääri avamine põhjustada kahjulike molekulide aju üleujutamist.

Paljud rühmad uurivad, kuidas barjäär haiguse või vigastuse ajal muutub. Hematoentsefaalbarjääri lagunemine on näiteks Alzheimeri tõve iseloomulik tunnus. Hiljutine uuring ajakirjas Nature Neuroscience kaardistas olulised muutused geeniekspressioonis Alzheimeri tõvega patsientide ajus hematoentsefaalbarjäärirakkudes. Hulgiskleroosi korral laguneb hematoentsefaalbarjäär, mis põhjustab ajus immuunsüsteemi rakkude ülevoolu, mis seejärel ründavad neuroneid ümbritsevat kaitseisolatsiooni. Traumaatilised ajuvigastused ja insultid võivad samuti avada barjääri ja põhjustada potentsiaalselt pöördumatuid kahjustusi.

Hematoentsefaalbarjääri valikuline avamine või sulgemine võib siiski olla kasulik. Paljud potentsiaalselt kasulikud ravimid ei suuda barjääri ületada. See on osaliselt tingitud sellest, et suurt osa hematoentsefaalbarjääri uurimisel tehtud edusammudest takistasid tehnilised piirangud, millest paljud on vahepeal uute tehnoloogiate abil ületatud. Maria Lehtinen, Bostoni lastehaigla pediaatrilise patoloogia uurimise õppetool. "Ma arvan, et see on valdkonna jaoks tõeliselt põnev aeg."

Viimastel aastatel on paljud rühmad võtnud kasutusele "Trooja hobuse" lähenemisviisi, mille kohaselt narkootikumid viivad ajju tagasi, hoides kinni molekulidest, mis võivad loomulikult barjääri läbida. Teises töös on vaadeldud sihipärase ultraheli kasutamist barjääri osade avamiseks ja ravimite tarnimiseks Parkinsoni tõve ja muude tervisehäirete raviks. Hiljutises uuringus aastal Teadus ettemaksedNäiteks viisid teadlased edukalt fluorestseeruvaid valke makaakide ajju, avades ultraheliga hematoentsefaalbarjääri. Nüüd töötavad nad selle lähenemisviisi kohandamiseks Parkinsoni tõvega võitlemiseks mõeldud geeniteraapia ravimite tarnimiseks.

Kui kunagi peeti hematoentsefaalbarjääri staatiliseks muutumatuks seinaks, siis nüüd näevad teadlased seda dünaamilise ja "elavana", ütles Lehtinen. Tõenäoliselt "kasvab ja areneb närvisüsteemi erinevates osades erineval viisil". See krigiseb ajutiselt loomulikult lahti, kui oleme sügavas REM-unes või kui teeme trenni. See muutub hormoonide ja ravimitega kokkupuutel, sulgedes vanad sisenemisvõimalused või avades uusi. Rhea ütles, et kui mõned molekulid seostuvad barjääriga, võivad selle rakud mõnikord ajule signaali anda, kuidas toimida, laskmata molekuli kunagi läbi.

Seega on hematoentsefaalbarjäär pigem kui kivivall keskaegse kindluse ümber kui maagiline sein, millesse tekivad ja kaovad uksed ning aknad muutuvad aina suuremaks ja väiksemaks. Mõned osad murenevad, mõned ehitatakse tagasi – ja see muutub pidevalt.

Rhea ütles, et hematoentsefaalbarjäär ei ole kunagi staatiline. "Mitte kunagi pole vaja ületada ainult see sein."

Toimetaja märkus: Maria Lehtinen on Simonsi fondi autismiuuringute algatuse (SFARI) uurija ja Richard Daneman on varem saanud raha Simonsi fondilt. Simonsi fond rahastab ka Quanta toimetuse poolest sõltumatu ajakirjana. Rahastamisotsused ei mõjuta meie katvust.