Molekulaarne fotolüliti võib aidata luua paremaid vähivastaseid ravimeid

Tänu mõõtmistele Šveitsi röntgenkiirguse vabade elektronide laseriga (SwissFEL) ja Šveitsi valgusallikas (SLS), on Paul Scherreri Instituudi (PSI) teadlastel õnnestunud luua esimesed videod, mis näitavad, kuidas fotofarmakoloogiline ravim seondub oma valgu sihtmärgiga ja vabaneb sellest. Need filmid võivad aidata edendada meie arusaamist ligandi ja valgu sidumisest – teadmisest, mis on olulised tõhusamate ravimite väljatöötamiseks.

Fotofarmakoloogia on uus meditsiinivaldkond, mis hõlmab valgustundlike ravimite kasutamist selliste haiguste raviks nagu vähk. Ravimimolekulid sisaldavad molekulaarseid "fotolüliteid", mis aktiveeritakse valgusimpulssidega, kui nad on jõudnud keha sihtpiirkonda – näiteks kasvajasse. Seejärel deaktiveeritakse ravim teise valgusimpulsi abil. See meetod võib aidata piirata tavapäraste ravimite võimalikke kõrvaltoimeid ja aidata leevendada ka ravimiresistentsuse teket.

Uues töös juhivad teadlased Maximilian Wranik ja Jörg Standfuss uuris kombretastatiin A-4 (CA4), molekuli, mis on vähivastase ravina paljutõotav. CA4 seondub valgu tubuliiniga – organismis üliolulise valguga, mis on oluline rakkude jagunemiseks – ja aeglustab kasvajate kasvu.

Töörühm kasutas kahest lämmastikuaatomist koosneva asobenseeni silla lisamisega valgustundlikuks tehtud CA4 molekuli. "Painutatud kujul seostub see molekul suurepäraselt tubuliini ligandi siduvataskuga, kuid see pikeneb valguse mõjul, mis viib selle sihtmärgist eemale," selgitab Standfuss.

Tubuliin kohandub CA4 molekuli muutuva kujuga

Selle protsessi paremaks mõistmiseks, mis toimub millisekunditel ja aatomitasandil, kasutasid Wranik ja Standfuss SLS-i sünkrotronis ja SwissFEL-is meetodit, mida nimetatakse ajalahutusega jadakristallograafiaks.

Teadlased jälgisid, kuidas CA4 vabanes tubuliinist ja sellele järgnenud konformatsioonimuutused, mis toimusid valgus. Nad said üheksa pilti 1 ns kuni 100 ms pärast CA4 deaktiveerimist. Seejärel ühendasid nad need hetktõmmised, et luua video, mis näitas, et asobenseeni sideme cis-trans-isomerisatsioon muudab CA4 afiinsust tubuliini suhtes, nii et see valgu küljest lahti seostub. Tubuliin omakorda kohandub CA4 afiinsuse muutusega, "kokku kukkudes" oma sidumistasku vahetult enne ligandi vabanemist, enne kui see uuesti moodustub.

"Ligandi sidumine ja lahtiühendamine on meie kehas enamiku valkude jaoks kriitiline põhiprotsess," ütleb Standfuss. "Oleme saanud vähiravimite sihtmärgi protsessi otse jälgida. Lisaks fundamentaalsele arusaamale loodame, et valkude ja nende ligandide dünaamilise koosmõju parem lahendamine annab meile uue ajamõõtme, et parandada struktuuripõhist ravimidisaini.

Fotolülitid aktiveerivad valikuliselt üksikuid neuroneid

Käesolevas uuringus on üksikasjalikult kirjeldatud Nature Communications, keskendusid PSI teadlased reaktsioonile, mis toimub nanosekundi kuni millisekundi ajaskaalal. Kuid nad kogusid ka andmeid, mis hõlmasid reaktsiooni fotokeemilist osa femtosekunditest pikosekundideni. Nad on nüüd lõpetamas nende tulemuste analüüsi ja loodavad peagi avaldada selle töö kohta uue dokumendi.

"Lõppkokkuvõttes tahame luua molekulaarse filmi, mis hõlmab täielikku reaktsiooni selle kohta, kuidas fotofarmakoloogiline ravim muudab oma kuju ajas 15 suurusjärku," räägib Standfuss. Füüsika maailm. "Selline ajavahemik võimaldaks meil saada pikimad dünaamilised struktuuriandmed kõigi ravimite ja valkude koostoimete kohta siiani."

• SEO-põhise sisu ja PR-levi. Võimenduge juba täna.
• Platoblockchain. Web3 metaversiooni intelligentsus. Täiustatud teadmised. Juurdepääs siia.
• Allikas: https://physicsworld.com/a/molecular-photoswitch-could-help-create-better-anti-cancer-drugs/