Immunoteraapia – keha enda immuunsüsteemi rakendamine vähi vastu võitlemiseks – võib vähiravis revolutsiooniliselt muuta. Kuid kuigi verevähid, nagu leukeemia ja lümfoom, reageerivad vähi immunoteraapiale hästi, on tahked kasvajad piiratud.
Selle erinevuse üheks võimalikuks põhjuseks on pinnavalkude mitmekesine ekspressioon erinevates vähivormides. Näiteks membraaniga seotud valku SLAMF7, mis aktiveerib immuunsüsteemi ja kutsub esile vähirakkude fagotsütoosi (allaneelamist) immuunrakkude poolt, ekspresseerivad verevähirakud, kuid mitte tahked kasvajad.
Eesmärgiga muuta tahked kasvajarakud immunoteraapiale vastuvõtlikumaks, uurisid teadlased Texase ülikooli MD Andersoni vähikeskus on välja töötanud nanotehnoloogia platvormi, mis käivitab nende SLAMF7 väljenduse. Kirjeldatud aastal Loodus Nanotehnoloogia, põhineb platvorm bispetsiifilistel kasvajat transformeerivatel nanoosakestel (BiTN), mis koosnevad kasvajale suunatud ligandide ja SLAMF7-ga konjugeeritud polümeersest tuumast.
"Selle uue platvormiga on meil nüüd strateegia, et muuta soliidkasvaja vähemalt immunoloogiliselt sarnaseks hematoloogilise kasvajaga, millel on sageli palju kõrgem immuunravile reageerimise määr," ütleb ta. Wen Jiang, kes juhtis uuringut koos Betty Kim. "Kui suudame seda lähenemisviisi kliinikus tõlkida ja kinnitada, võib see võimaldada meil jõuda lähemale immunoteraapiaravimite maksimaalsele aktiivsuse tasemele vähktõve korral, mis traditsiooniliselt ei ole hästi reageerinud."
In vitro ja in vivo hindamine
Teadlased uurisid esmalt platvormi vitro, kasutades HER2-positiivseid rinnavähirakke. Nad lõid selle rakenduse jaoks rakuspetsiifilised BiTN-id, konjugeerides nanoosakesed HER2-vastaste antikehadega, et seostuda kasvajarakkudega, ja SLAMF7-ga, et aktiveerida immuunvastust. Saadud nanokonjugaat - BiTNTEMA – sihtis selektiivselt HER2-positiivseid rinnavähirakke ja märgistas need SLAMF7-ga.
Meeskond kinnitas, et BiTNTEMA-märgistatud vähirakud kutsusid esile kõrgema fagotsütoosi taseme kui konjugeerimata nanoosakesed. BiTNTEMA Sensibiliseeris rinnavähirakke ka ravile anti-CD47 antikehaga, mis blokeerib kasvajarakkude signaali "ära söö mind", suurendades veelgi fagotsüütilist aktiivsust.
Järgmisena hindas meeskond BiTN-iTEMA hiirtel, kellel on kas TUBO rakkude rinnavähi kasvajad, mis ekspresseerivad HER2 näriliste versiooni, või 4T1 rakud, millel see retseptor puudub. Ravi BiTN-gaTEMA pluss anti-CD47 vähendas oluliselt kasvajakoormust ja pikendas TUBO kasvajatega hiirte elulemust; kasvajavastast toimet 4T1 kasvajate puhul ei täheldatud.
Teadlased märgivad, et kombineeritud ravi põhjustas kasvaja olulise inhibeerimise, võrreldes ainult BiTN-ide või CD47-vastase vastase raviga. Pikaajaline toksilisuse uuring ei näidanud olulist erinevust ravimata ja ravitud hiirte verepildis.
BiTN-platvormi mitmekülgsuse demonstreerimiseks kohandasid teadlased nanoosakesi, et sihtida teist kasvajaretseptorit - folaadi retseptorit, mida ekspresseerib kolmiknegatiivne rinnavähk. Nad lõid BiTN-iFo asendades HER2-vastase antikeha folaadiga. BiTNFo sihitud ja transformeeritud vähirakud SLAMF7 ekspresseerivateks rakkudeks. Nagu oodatud, 4T1 rakkude inkubeerimine BiTN-igaFo ja anti-CD47 põhjustasid suurema fagotsütoosi kui TUBO rakkude puhul.
"Kuna need on konstrueeritud konstruktsioonid, saab seda kasutada plug-and-play-meetodina, et lisada nanoosakeste pinnale erinevaid kasvajale suunatud aineid või immuunmolekule," ütleb Kim pressiteates.
Teadlased testisid ka BiTN-iFo spontaanses 4T1 metastaaside hiiremudelis, ravides primaarseid kasvajaid BiTN-gaFo ja anti-CD47 enne kirurgilist resektsiooni. See kombinatsioon pärssis haiguse lokaalset kordumist, kuid ei vähendanud kaugeid metastaase ega pikendanud üldist elulemust. Anti-PD1 lisamine ravile tõi aga kaasa metastaaside pikaajalise inhibeerimise, kusjuures kahel seitsmest hiirest oli pikaajaline kasvajavaba elulemus.
Immunoteraapia ja kiiritusravi ravib hiirte ajukasvajaid
Lõpuks, et selle mudeli translatsioonilist tähtsust veelgi suurendada, uuris meeskond operatsioonijärgset ravirežiimi. Siin resekteeriti hiirte kasvajad 12. päeval ilma eelneva ravita ja seejärel raviti loomi alates 15. päevast BiTN kolmekordse kombinatsiooniga.Fo, anti-CD47 ja anti-PD1. See operatsioonijärgne ravi pärssis metastaase ja pikendas elulemust, mis näitab, et isegi ilma kasvajasisese ravita võivad BiTN-id aidata eemaldada kasvajarakke ja vähendada süsteemset haigust.
Järgmisena keskenduvad teadlased selle uue tehnoloogia tõlkimisele kliinikusse. "Kliinilise tõlkimise hõlbustamiseks uurime valgupõhist strateegiat, mille käigus töötame välja bispetsiifilise valgu, mis võib toimida sarnaselt BiTN-ga," räägib Jiang. Füüsika maailm. "See nõuab mõningast valgu / antikeha konstrueerimist, kuid tõenäoliselt on lihtsam rahuldada regulatiivseid kinnitusi."
