Valgu kujundamine on natuke nagu kapi tegemine. Esimene samm on valku koos hoidva selgroo ülesehitamine. Kuid siis tuleb raske osa: välja mõelda, kuhu paigaldada karkassile hinged – st leida parimad “levialad” –, et panna ustele, riiulitele ja muudele kinnitustele, mis muudavad kapi lõpuks täielikult toimivaks.
Mõnes mõttes on ka valkude struktuuridesse põimitud levialad. Oma nimele „funktsionaalsed kohad” kohaselt moodustavad need intrigeerivad nurgad ja nurgad keerukaid dokke, kust saab haarata teisi valke või ravimeid. Need saidid on enamiku meie põhiliste bioloogiliste protsesside läbiviimisel kesksel kohal. Need on ka tohutu kullakaevandus uute ravimeetodite ja meditsiiniliste ravimite väljatöötamiseks.
Probleem? Funktsionaalseid saite on raske kaardistada. Teadlased pidid traditsiooniliselt valgu kahtlased alad ükshaaval muteerima – vahetades ühe aminohappe teise vastu –, et naelutada täpsed sidumiskohad. Nagu detektiiv, mis vaatab läbi sadu kahtlusaluseid, keda võib olla palju, on see äärmiselt tüütu.
A Uues uurimuses in teadus kukutas kogu mänguraamatu. Washingtoni ülikooli dr David Bakeri juhitud meeskond kasutas tehisintellekti "kujutlusvõimet", et luua nullist välja hulgaliselt funktsionaalseid saite. See on masinamõistuse "loovus" oma parimal kujul – sügav õppimisalgoritm, mis ennustab valgu funktsionaalse saidi üldpindala, kuid kujundab seejärel struktuuri veelgi.
Tegelikkuse kontrolliks kasutas meeskond uut tarkvara vähivastaste ravimite loomiseks ja vaktsiinide väljatöötamiseks tavaliste, kuigi mõnikord surmavate viiruste vastu. Ühel juhul pakkus digitaalne mõistus välja lahenduse, mis isoleeritud rakkudes testides sobis suurepäraselt olemasoleva viirusevastase antikehaga. Teisisõnu kujutas algoritm ette viirusvalgu leviala, muutes selle uute ravimeetodite kavandamisel haavatavaks.
Algoritm on süvaõppe esimene katse nende funktsioonide ümber valkude loomisel, avades ukse ravidele, mida varem polnud ette kujutatud. Kuid tarkvara ei piirdu ainult looduslike valgu levialadega. "Looduses leiduvad valgud on hämmastavad molekulid, kuid kavandatud valgud suudavad teha palju enamat," ütles Baker pressiteates. Algoritm on "tegemine asjadega, milleks keegi meist ei uskunud, et see suudab".
Valgu leviala
Bakeri meeskonnale pole võõras kunstliku mõistusega valkude ennustamine. Mõni aasta tagasi raputasid nad struktuuribioloogia valdkonda, vabastades Rosetta, tarkvara, mis suudab ennustada valgu 3D-struktuuri ainult selle aminohappejärjestuse põhjal. Lisaks kaardistasid nad valgukomplekse ja kavandasid nullist valgu "kruvikeerajad", et soovimatuid valkude koostoimeid eraldada. Eelmise aasta lõpus andsid nad välja a süvaõppe võrgustik nimega trRosetta, tehisintellekti "arhitekt", kes üldistab, kuidas aminohapete stringid jagunevad nanomõõtmetes keerukateks struktuurideks.
Lähme tagasi.
Valke on lihtne kujutada lihaka, kõõlusliku kanatiivana, mida ma seda lauset kirjutades näksin. Kuid molekulaarsel tasandil on nad palju elegantsemad. Kujutage ette mitut Lego klotse – aminohappeid –, mida hoiab koos nöör. Nüüd keerake seda ringi, keerates ketti, kuni mõned klotsid üksteise külge klõpsavad. See moodustab õrna struktuuri, mis sageli meenutab spiraali või kortsunud voodilinu. Mõnedes valkudes koonduvad need ehitusplokid veelgi kompleksideks – näiteks luues kanali, mis tunneldab läbi raku kaitsemembraani nagu patrullitav osariikidevaheline maantee.
Valgud juhivad igat bioloogilist protsessi, sageli läbi interaktsioonide kaskaadi teiste valkude või ravimitega, mis võivad sõltuvalt partnerist vallandada täiesti erinevad tagajärjed: kas rakk peaks elama või surema? Kas rünnata potentsiaalset sissetungijat või astuda tagasi? Teisisõnu, valk on elu ehituskivid ja nende struktuuri analüüsimine on see, kuidas saame ellu häkkida.
Siin on asi: mitte kõik valgu osad ei ole võrdsed. Kui valk on inimkeha, on funktsionaalsed kohad selle "käed" – kus see haarab teise valgu või ravimi külge, kutsub esile ensümaatilisi reaktsioone või võitleb sissetungivate patogeenidega. Otse valgu struktuuri manustatud saite on raske kindlaks teha ja veelgi raskem uuesti luua.
Uus uuring käsitles probleemi Rosetta versiooniga: kas arvutil on teatud varasemate teadmistega võimalik unistada aminohapete ahelat, mis loomulikult volditakse funktsionaalseks saidiks?
Unistaja ja realist
Probleem võib tunduda eksootiline, kuid on olemas ka varasem näide – teises valdkonnas. Närvivõrku kasutades lõi OpenAI ainuüksi tekstipealkirjadest suure hulga pilte. Rockstar AI tekstigeneraatori spinoff GPT-3, genereeris DALL·E algoritm lihtsate tekstiviipade põhjal fantastilisi, kuid realistliku välimusega pilte, tuvastades selle treeningu mustrid. "See võtab teie kujutlusvõime sügavaimad ja tumedamad sopid ja muudab selle millekski kohutavalt asjakohaseks." ütles Dr Hany Farid UC Berkeleys pärast tööriista esmast vabastamist.
Valgu funktsionaalse saidi ehitamine on sarnane. Siin on aminohapped tähed ja valgu funktsionaalne koht on pilt. "Idee on sama: närvivõrke saab treenida nägema andmetes mustreid. Kui olete koolitatud, saate sellele viipe anda ja vaadata, kas see võib luua elegantse lahenduse, " ütles dr Joseph Watson, uue töö juhtiv autor. Välja arvatud romaani kirjutamise asemel, võib algoritm aidata elu ümber kirjutada.
Meeskond alustas eelmise loominguga, trRosetta. See on närvivõrk, mis oli algselt loodud aminohapete järjestustel põhinevate uute valkude väljamõtlemiseks, võimaldades samal ajal ennustada nende struktuuri – mõned neist on looduslikest nii võõrad, et meeskond nimetas süvaõppe sisemise toimimise "hallutsinatsiooniks". Algoritm tundus täiuslik: see suutis ennustada nii valgu aminohappejärjestust kui ka selle struktuuri.
Luksumine? See tegelikult ei õnnestunud. Seevastu OG valgu struktuuri ennustamine, RoseTTAFold, esines nagu tšempion. Algoritmi võimsus tuleneb selle disainist: iga aminohappe modelleerimine nanoskaalas, iga aatomi koordinaadid. Nagu geograafilise saidi kinnitamine Google Mapsi abil, annab see tõetaseme struktuurile, mida tehisintellekt võib edasi riffida – omamoodi "piiratud hallutsinatsioonid".
Tõlge? RoseTTAFold suudab ennustada funktsionaalset struktuuri, mis on konkreetse probleemi jaoks spetsiifiline, ja esitada lõpliku kujundusena ligikaudse visandi.
Siis tuli veel üks nutikas trikk, mida nimetati "maalimiseks". Siin peitis meeskond valgujärjestuse või struktuuri osi. Tarkvara pidi õppima, kuidas dešifreerida teavet, mis on sisuliselt mürarikas raadio pealtkuulamine, kus kuulete ainult paar esimest sõna, kuid proovige mõista selle tähendust lünkade täitmisega. RoseTTAFold käsitles "puuduva teabe taastamise probleemi" hea meelega, täites automaatselt nii aminohappejärjestused kui ka struktuurid, et konstrueerida antud funktsionaalne piirkond suure täpsusega.
RoseTTAFold suudab samaaegselt lahendada aminohappejärjestuste loomise ja saidi selgroo loomise probleemidega. See on nagu sõnade paberile panemine: kirjutaja hoolitseb selle eest, et iga täht oleks õiges kohas, kontrollides samal ajal, kas grammatika ja tähendus on mõistlikud.
Reaalsuse olemuse kahtluse alla seadmine
Oma uut loomingut proovile pannes koostas meeskond mitu ravimi- ja vaktsiinikujundust, mis võiksid potentsiaalselt võidelda viiruste ja vähi vastu või aidata vähese rauasisaldusega terviseprobleemide korral.
Juhtautori dr Jue Wangi jaoks muutus algoritm ootamatult asjakohaseks. Projekti kallal töötades viidi tema kaheaastane poeg haiglasse kiirabi osakonda kopsuinfektsiooni tõttu, mille põhjustas RSV (respiratory Syncytial Virus) – viirus, millel on tavaliselt nohulaadsed sümptomid, kuid mis võib olla surmav noortele ja vanurid.
Sel ajal kasutas Wang seda algoritmi uute ravimeetodite väljatöötamiseks, mis hõlmasid potentsiaalseid RSV-saite vaktsiinide ja ravimite edasiseks testimiseks. See on suhteliselt hästi kaardistatud struktuur. Tarkvara hallutsineeris kujundusi, mis koondasid kaks kohta, kus vaktsiinid võivad potentsiaalselt seonduda. Testid, milles kasutati bakterites rekonstrueeritud hallutsineeritud valke, haarasid kiiresti olemasolevate antikehade külge – see on märk, et need on funktsionaalsed ja et süvaõppe lähenemisviis töötab.
See juhtum pani mind mõistma, et isegi testiprobleemid, mille kallal töötasime, olid tegelikult üsna tähendusrikkad, ” ütles Wang.
Mitmes täiendavas testis kavandas meeskond funktsionaalsed saidid ensüümile, valku siduvatele valkudele ja valkudele, mis haarduvad metalliioonidega – põhimõtteliselt, kuidas neelavad rauda ja muid olulisi metalle.
Kuigi see on võimas, on kasvuruumi. Meetod avab ukse looduslike valkude demüstifitseerimiseks, aga ka potentsiaalselt uute sünteetilise bioloogia jaoks. "Need on väga võimsad uued lähenemisviisid, kuid arenguruumi on veel palju," ütles Baker.
Kokkuvõttes on see järjekordne võit sügava õppimise eest ja suurepärane näide sellest, kuidas tehisintellekt ja bioloogia võivad sünergiseerida. "Sügav õppimine muutis valgu struktuuri prognoosi viimase kahe aasta jooksul, nüüd oleme keset sarnast valgu disaini ümberkujundamist, " ütles Baker.
Pildi krediit: Ian C. Haydon/UW valgu disaini instituut. Valgustruktuuridele koolitatud uus tehisintellekti tarkvara suudab sekunditega genereerida funktsionaalseid valke, sealhulgas neid hingamisteede viiruse RSV kandidaatvaktsiine.
