Haigusriski kvantifitseerimine genoomika abil: uus paradigma

Peter Donnelly on Oxfordi ülikooli statistikateaduste professor ja tegevjuht Genoomika PLC, mis kasutab suuremahulisi inimese geneetilisi andmeid, et teavitada tervishoiust ja ravimite avastamisest. Selles intervjuus ta, Lauren Richardson, ja a16z täispartner Vineeta Agarwala arutada polügeensete riskiskooride kontseptsiooni ja kuidas see võimaldab meil kvantifitseerida, kui palju teie isiklik geneetiline konfiguratsioon tervikuna mõjutab teie haigusriski.

Nad uurivad, kuidas meie süvenev arusaam tavaliste haiguste, nagu diabeet, südamehaigused ja vähk, geneetilistest komponentidest aitab tugevdada suunata haigusravist riskijuhtimise ja ennetava meditsiinini. Kuid esmalt algab vestlus selgitusega, kuidas geneetikute mõtlemist haiguse alustest on nihutanud tehnoloogia areng, mis muudab genoomi järjestamise odavamaks ja kiiremaks.

Märkus: see intervjuu avaldati algselt episoodina Bio sööb maailm. Transkriptsiooni on selguse huvides kergelt toimetatud. Saate kuulata täismahus episoodi siin.

---

PETER DONNELLY: Seega oleme juba pikka aega teadnud, et geneetika on seotud vastuvõtlikkusega inimeste haigustele. Ja selles osas on haiguste spekter. Spektri ühes otsas on mõned haigused, mille puhul on kõige olulisem geneetika. Kui mõnel juhul pärandate ühe või kaks muteerunud või vale geeniversiooni, jääte kindlasti haigeks. Tsüstiline fibroos on näide, Huntingtoni tõbi on näide. Tavaliselt on need tõsised haigused, kuid üksikult on need väga haruldased. 

Siis on spektri teises otsas kõik tavalised kroonilised haigused, kõik tavalised vähivormid, mille puhul on sageli meie elustiili või keskkonnaga seotud ka muid riskitegureid. Nende haiguste puhul on viimase 20 aasta jooksul meie teadmised ja arusaamine sellest, kuidas geneetika seda mängib, plahvatuslikult kasvanud. Oleme õppinud, et paljud, paljud meie genoomi osad mõjutavad nende haiguste riski, kuid vähesel määral. Asi pole selles, et selleks oleks üksainus geen südamehaigus või üks geen diabeet. Selle asemel mõjutavad tuhanded või kümned tuhanded või isegi sajad tuhanded positsioonid meie genoomis teatud haiguse riski. 

VINEETA AGARWALA: Üks visuaal, mida mulle meeldib selle kontseptsiooni selgitamisel kasutada, on videomängutegelane, kes marsib läbi genoomi ja tal on kaasas padjapüür. Ja iga kord, kui ta jõuab mõnele variandi saidile, kus võiks olla näiteks A või T, on mõnikord A riskitegur. Ja nii ta võtab kivi kätte ja pistab selle oma padjapüüri ning marsib siis mööda kogu genoomi. Iga kord, kui kohtate riskikohta, võtate ühe [kivi] ja marssite sel viisil läbi kogu genoomi. 

Lõpuks on iga patsiendi padjapüür, kui soovite, täis erinevat geneetilist riskikive. Kui aga vaadata kogu elanikkonda, jagame oma riskikotis palju samu kive. Seega on meie riskitegurid ja viisid, mille kaudu jõuame teatud haiguse tulemuseni, nagu diabeet, palju ühist kattumist, kuid meil kõigil on selle riskiprofiili kogused ja segud ja segud erinevad.

Tagantjärele on tõesti raske seletada nii levinud haigust väga suure hulga haruldaste mutatsioonidega.

PETER: See on minu arvates tõesti kasulik visuaal, Vineeta. Kaks asja, mida ma sellele lisaksin, on see, et arvatavasti mõtleme liiva- või veeristele, sest neid on nii palju.

VINEETA: Jah. Sest neid on miljoneid.

PETER: Ja teine ​​asi, mida öelda, on see, et mõnikord jõuab väike videomängutegelane variandini, mis tegelikult on vähendatud risk, et nad võtaksid kivikese välja. Nii et mõnel meist on selle konkreetse haiguse puhul suurem koormus, sest meil on pigem rohkem variante, mille mõju on veidi suurem, kui neid, mille mõju väheneb, ja mõnel meist on selle haigusega seotud koorem väike, kuna Meil on pigem rohkem neid, mis riski vähendavad, nii et [tuleme] kivikesed kotist välja võtta.

VINEETA: Põhimõtteliselt aga nende jaoks, kes me lõpuks diabeeti põevad, on suurem osa meie riskifaktoritest tõenäoliselt leitud teiste inimeste kottidest. Ja sellepärast, kui meil ja Peteril on diabeet, reageerime tõenäoliselt samadele ravimitele, mis kliinilisest vaatenurgast on suurepärane.

LAUREN RICHARDSON: Ma näen. Seega on nende variantide sarnasus ja ühine viis, kuidas me neid akumuleerime, mis võimaldab haigust ravida teatud marsruudi kaudu ja see on tõhus.

Neile päevadele vaadatakse mõnevõrra kurvalt tagasi, sest neid on praegu peaaegu 100,000 XNUMX varianti meie genoomi erinevates kohtades, mis on individuaalselt seotud riskiga.

PETER: See on tõesti hea mõte. Kõik variandid, mis suurendavad riske, on kõik eraldi levinud. Teate, me räägime A-st või T-st genoomi mingis positsioonis ja võib-olla 30% [inimestest] on A ja 70% T. Seega on nad mõlemad populatsioonis laialt levinud. See ei ole nagu spektri teine ​​ots, kus on väga haruldased variandid, millel on inimesele tohutu mõju. Need on levinud variandid, millel on väike mõju.

Minnes kaugemale ühest variandist, ühest haigusest

VINEETA: Ma arvan, et väärib märkimist, et kogu see hüpotees, et see on tegelikult levinud variandid, mis seletavad enamikku levinud haigusi, kõlab praegu ilmselgelt kuid oli isegi paarkümmend aastat tagasi üsna vastuoluline. Inimesed olid veendunud, et ainult haruldaste haiguste mutatsioonid võivad tekitada piisavalt suuri tagajärgi, et haigusi tekitada. Arvatakse, et haigusi põhjustavad mutatsioonid tuleks evolutsiooniliselt selekteerida ja seetõttu peaksid need olema populatsioonis haruldased. Niisiis, kui me vaatame sellist haigust nagu diabeet või südamehaigused, siis tead, issand, meil on parem leida suur hulk haruldasi mutatsioone, mis põhjustavad haigusi erinevatel inimestel.

Tagantjärele on tõesti raske seletada nii levinud haigust väga suure hulga haruldaste mutatsioonidega. Selle asemel oleme nüüdseks mitmete suurte statistiliste uuringute kaudu õppinud, et sellega on seotud nii palju genoomi kohti, kuid see oli andmetel põhinev tõesti tähendusrikas samm edasi.

PETER: Jah. Inimesed on 15 või 20 aastat püüdnud tuvastada geneetilisi variante, mis on seotud tavaliste haiguste riskiga. Ja [me pole palju leidnud], välja arvatud teatud immuunfunktsiooniga seotud geenid või võib-olla käputäis üksikute geneetiliste variantide näiteid, mis mõjutasid tavaliste haiguste riski. 

Seejärel saime teha teist tüüpi ja erinevas mahus uuringuid, nn genoomi hõlmavaid assotsiatsiooniuuringuid. [Need on kohad] vaatlete suurt hulka inimesi, kellel on haigus, ja suurt hulka inimesi, kellel seda haigust ei ole, ja mõõdate neid näiteks poole miljoni positsiooni juures nende genoomis. Otsige lihtsalt kohti nende poole miljoni hulgast, mille esinemissagedus haigete ja tervete inimeste vahel erineb, sest kui üks neist variantidest teeb kellegi suurema tõenäosusega haigeks – näiteks meie näites tekib südamehaigus –, siis on sagedasem südamehaigustega inimeste seas.

Oleme juba pikka aega teadnud, et geneetika on osa selle riskist. Nüüd on meil võimalus seda kvantifitseerida ja me saame mõõta mõju.

Nii saime seda teha esmakordselt umbes 15 aastat tagasi. See oli põllul erakordne aeg, sest olles aastaid proovinud ja peaaegu mitte kuhugi jõudnud, leidsime ootamatult umbes 15 või 20 varianti 7 levinud haiguse kohta. Neile päevadele vaadatakse mõnevõrra kurvalt tagasi, sest neid on praegu peaaegu 100,000 XNUMX varianti meie genoomi erinevates kohtades, mis on individuaalselt seotud riskiga. Kuid esimestel päevadel, olles kuhugi jõudnud, suutsime need äkki leida ja nagu Vineeta ütles, on need tavalised variandid.

VINEETA: Nüüd teame nende uuringute põhjal kivikese suurust igas kohas, sest need uuringud näitavad meile, milline on konkreetse mutatsiooni mõju teatud haiguse riskile. Nüüd oleme need sadu tuhandeid saite märkinud täpselt selle kivi kaalu järgi, mille te üles võtaksite, kui teeksite genoomimarssi, millest me rääkisime.

LAUREN: Jah. See on lihtsalt teistsugune mõtlemisviis variantidest, mitte öelda: "See on üks variant, mis põhjustab haigust." See lisab meie kumulatiivseid teadmisi selle kohta, kuidas paljud variandid aitavad kaasa meie haigusriskile. 

Kaasaegse kliinilise geneetika kuju

LAUREN: Nüüd, kui oleme rääkinud sellest, kui keeruline ja raskesti lahti harutav on inimese geneetika, räägime sellest, mis meil on kliinikus geenitestide jaoks ja milleks neid tänapäeval kasutatakse.

PETER: Seega on tänapäeval geneetiline testimine selle spektri lõppu, kus on geneetilisi variante, millel on väga suur mõju. On juhtumeid, kus me teame, et on teatud geenid või variandid, millel on suur mõju inimese riskile. Need on juhtumid, kus keegi on juba tõsiselt haige ja me püüame välja selgitada, mis seda põhjustab, või juhtumid, kus perekonnas esinenud haiguslugu võib oletada, et mõni neist mutatsioonidest võib perekonnas avaldada suurt mõju, seega proovime ja kontrollige konkreetse indiviidi geeni, et oma riski veidi paremini mõista. 

Näiteks võib tuua geenide BRCA1 või BRCA2 testimise, kus teatud tüüpi mutatsioonil on suur mõju naise rinnavähiriskile. Keskmise naise puhul on risk veidi üle 10% eluea jooksul, kuid BRCA mutatsiooni korral võib see olla 50%, 60% või isegi 80%. Seega on mitmeid näiteid, kus me teame, et on geene, kus mutatsioonidel on suur mõju, ja enamik praeguseid geneetilisi testimisi on nende ümber.

VINEETA: Ma ütleksin, et see on sündinud isegi kliinilise geneetika kliinilisel koolitusel. Kindlasti on USA-s kliinilise geneetika koolitus sisuliselt ringkäik läbi väga haruldaste haiguste kliinikutes, kus on väikesed arenguhäiretega lapsed ja päriliku harvaesineva kardiomüopaatiaga patsiendid. 

See on fookus, sest just seal on meil mugav kasutada tänapäeval kliinilises praktikas geneetilist testimist. See ei ole tavaline haigus, kuigi me nüüd mõistame, et võib-olla on pooled paljude levinud haiguste riskist tegelikult päritud, kuid see ei sobi ühe variandi, ühe haiguse algse vormiga.

Nüüd, maailma mõistlikus versioonis, kui me nendest tulemustest teaksime, teeksime midagi väga erinevat.

LAUREN: Õige. Niisiis, see, milleks me täna geneetikatesti kasutame, otsib haruldasi mutatsioone, millel on suur mõju, kuid see ei ole suurem osa sellest, kuidas geneetika meie haigusriski mõjutab. Selle asemel mõjutab see levinud variantide liitmine meie haigusriski. Niisiis, kuidas me nüüd mõtleme selle inimgeneetika keerukuse vaidlustamisele ja lahendamisele patsientide ja arstide jaoks kasutatavaks teabeks?

PETER: Oleme juba pikka aega teadnud, et geneetika on osa selle riskist. Nüüd on meil võimalus seda kvantifitseerida ja me saame mõõta mõju. Nii et analoogselt sellega, et keegi kõnnib koos kotiga, kes korjab kivikesi või liivatükke, saame öelda, kus on olulised asukohad, kui suur on kivike, mille kotti lisate või sealt välja võtate, ja et nad lõppeb kindla kaaluga kotiga. Numbrilisi asju nimetame polügeenseks riskiskooriks. See lihtsalt liidab tõhusalt nende umbes miljoni genoomi positsiooni mõjud.

VINEETA: Kaalutud summa.

PETER: Jah. Üksikisiku, konkreetse haiguse puhul saate polügeense riski skoori. Kui teeme seda populatsioonis paljude indiviidide puhul, saame erinevaid hindu. Mõned isikud oleksid tipptasemel, sest nad saavad lihtsalt rohkem variante, mis suurendavad nende riski, ja mõned on madalaima tasemega. 

Alles viimase paari aasta jooksul oleme suutnud tuvastada piisavalt neid variante, et teada saada, millised need on, ja vaadata nende skooride mõju suurtes rühmades ja öelda: „Olgu. Oletame, et ma tean, kus te selles skooride vahemikus olete, kui palju see selle haiguse jaoks muudab? Selgub, et sellel on palju vahet. Kui võtta näiteks rinnavähk, siis jätta kõrvale BRCA geenid, kus mutatsioonidel on naisele suur mõju. Kui arvutate selle polügeense riski skoori, oleks jaotuse keskel oleva naise eluaegne risk rinnavähi tekkeks võib-olla 10% või 11%.

Kliinilises meditsiinis kihistame patsiente riskide järgi juba erinevate vahendite abil, kuid meil pole olnud head viisi geneetilise komponendi lisamiseks juba kasutatavatesse skooridesse. Ja nüüd on meil see tee.

Naised, kes on selle skoori ülemises protsendis, kellel on rinnavähi jaoks pigem rohkem abituid variante, on nende eluaegne risk rohkem kui 35%, seega on neil keskmisega võrreldes ligikaudu kolm korda suurem risk. Teises suunas on alumise paari protsendi naistel eluaegne risk, mis on umbes 3%. Seega on erinevate naiste vahel üsna suured erinevused. 

Saate seda vaadata erinevalt ja vaadata seda vanuse järgi. Paari kõrgeima protsendi hulka kuuluval naisel on varases 40ndates eluaastates sama risk haigestuda rinnavähki nagu tavalisel naisel 50ndate alguses kuni keskpaigani. Ühendkuningriigis pakume kõikidele naistele rinnavähi sõeluuringut 50-aastaselt mammogrammi teel.

Nüüd, maailma mõistlikus versioonis, kui me nendest tulemustest teaksime, teeksime midagi väga erinevat.

Valiksime naised, kes on [50-aastased] riskitasemel, kui nad on 40-aastased, ja uuriksime neid varem ja tõenäoliselt sagedamini. Väiksema riskiga naiste puhul teeksime tõenäoliselt sõeluuringuid veidi harvemini ja alustaksime sõeluuringuga hiljem. Seda saame praegu teha paljude, paljude haiguste puhul. Meil on võimalus proovida ja kasutada seda inimeste puhul, kes on praegu terved, et mõista oma riske järgmise 10 või 15 või 20 aasta jooksul. 

Saame välja mõelda, kuidas sellele reageerida, näiteks muuta skriinimisviisi, mis oleks mõne vähi puhul loomulik, et saaksime haigestuda palju varem, kui tulemused on paremad. Või võime võtta sihipäraseid terapeutilisi sekkumisi, näiteks südamehaiguste statiine, ja suunata need õigetele isikutele tõhusamalt kui praegu. Või mõistavad inimesed ise oma riske ja töötavad arstide abiga välja, milliseid muudatusi nad oma elustiilis või toitumises peaksid tegema, et vähendada riski haigestuda ühte või kahte haigusesse, mille tekkerisk neil on suurem.

Polügeensete riskide skooride lisamine tervishoidu

VINEETA: Peeter mainis partituuride ideed. Astudes hetkeks geneetikast eemale, armastavad arstid hindeid. Igal arstil on telefonis mitu rakendust, mis on spetsiaalselt loodud skoori arvutamiseks, et jaotada patsiendid erinevatesse rühmadesse. Me pole lihtsalt harjunud nendes skoorides kasutama geneetilisi andmeid. 

Niisiis, Peter mainis kardioloogiat. Iga esmatasandi arst ja kardioloog on tuttav Framinghami riskiskoor. See on skoor, mis põhineb kliinilistel riskiteguritel ja ennustab patsiendi 10-aastast riski haigestuda südame isheemiatõvesse. Skoor põhineb vanusel, sool, kolesteroolitasemel, vererõhul, suitsetamise ajalool. Sellest lähtuvalt tekitab see ligikaudse riski selle kohta, kui tõenäoline on patsiendil koronaararterite haiguse tekkeks. Ja teatud möönmatud meelevaldsete piiride põhjal otsustame, kas anda patsientidele statiine ja aspiriini, et seda koronaararterite haiguse riski moduleerida, eks? 

On levinud nali, et kuigi me nimetame seda, mida me praegu teeme tervishoiuna paljudes maailma paikades, nii Ühendkuningriigis kui ka USA-s, on see tõesti haigehooldus.

Seega on näide ebatäiuslikust skoorist, mida me juba praktikas laialdaselt kasutame patsientide kihistamiseks vastavalt nende riskile tulevikus teatud haiguse tekkeks. Niisiis, me rakendame nüüd seda skoori, kuid see ei sisalda kogu geneetilist teavet, millest Peter räägib polügeense riski skooris. Alles nüüd on meil kogu genoomi kohta piisavalt andmeid, et saaksime geneetika pildile tuua, kuid meile meeldivad hinded. Meile meeldib neid arvutada ja meile meeldib patsientidele nende skooridest rääkida ning meile meeldib teha otsuseid skooride põhjal.

PETER: See on täpselt õige, ma arvan. Kliinilises meditsiinis kihistame patsiente riskide järgi juba erinevate vahendite abil, kuid meil pole olnud head viisi geneetilise komponendi lisamiseks juba kasutatavatesse skooridesse. Ja nüüd on meil see tee.

LAUREN: Kas me teame variantidest piisavalt? Kas oleme kõiki variante iseloomustanud või on see midagi, mis areneb edasi, kui järjestame järjest rohkem genoome?

PETER: Olen hariduselt statistik ja te ei saa mind kunagi ütlema, et rohkem andmeid muudab meid halvemaks. Nii et me jätkame täiustamist, kui saame üha rohkem andmeid. Kuid praegu on mõningaid haigusi, mille kohta me juba teame piisavalt, et saaksime riske sisukalt prognoosida. Näiteks meie ettevõttes Genomics PLC on rohkem kui 45 haiguse polügeensed riskiskoorid, mille puhul meie arvates saate anda olulise panuse riskide mõistmisse. Paljudel juhtudel on geneetika üks osa riskist. Vineeta rääkis koronaarhaigusest, kus me juba kombineerime vererõhku ja KMI ja vanust ja sugu ja suitsetamislugu jne. Nii et loomulikult tahaksime neid kombineerida. 

Kuid geneetikal on üks asi, et kuna need riskiskoorid meie elu jooksul tegelikult ei muutu, saame neid kasutada noorematel inimestel. Nii et südamehaiguste, vererõhu, KMI, kolesteroolitaseme ja muu sellise puhul ootame, kuni keha hakkab krigisema ja näitab probleeme, ja siis ütleme: "Oh. Crikey, teeme siin midagi parem. Statiinid ja aspiriin ja nii edasi. See annab meile võimaluse teha seda palju varem elus, et saaksime teada, kes on ohus 20 või isegi 30 aasta pärast, ja mõelda nende sekkumiste tegemisele veelgi varem, kui me muidu teeksime. Seega on sellel sel viisil suured eelised.

LAUREN: Nii et sa tead, milline on teie risk, kui olete noor. Kui teised riskitegurid, nagu teie kolesteroolitase, peavad ootama, kuni teil haigus juba avaldub. Te reageerite juba tekkinud seisundile, mitte ei paku teile ennetava hoolduse mehhanismi.

PETER: Täpselt.

VINEETA: Ma arvan, et see on tõesti huvitav aeg, mil see veebis jõuab, nagu ka tarbijatele suunatud digitaalsed tervisetooted õhku tõusma, eks? Kujutage ette, et teadsite 18-aastaselt, et teie risk haigestuda koronaararterite haigusesse on elanikkonnast ülemise 5 protsentiili hulgas. Võib-olla olenemata suitsetamise puudumisest ja paljudest muudest otsustest, mida tegite, on see just teiega seotud riskikoorem. Kui motiveeriv võiks see olla tervislike eluviiside, tervisliku toitumise ja potentsiaalselt farmakoloogiliste sekkumiste julgustamine, nagu Peter mainis? Lõpuks ehitame paralleelselt geneetikalooga tervet maailma digitaalsest tervisest, rakendustest, kaasamisplatvormidest ja stiimulistruktuuridest, et patsiendid saaksid selles ravis osaleda ja oma riskidest teada saada ning tegelikult prooviksid nõela selle peal liigutada.

Peaaegu iga artikkel, mille ma kirjutasin, iga kõne, mida pidasin, iga toetustaotlus, alguses ja lõpus, on see värk tõesti huvitav ja see mõjutab patsiente. Kuid sel ajal, kui me sellest rääkisime, seda lihtsalt ei juhtunud.

PETER: Ma arvan, et üks väga huvitav vaatenurk on see, kui vaadata seda üksikisiku vaatenurgast. Niisiis, meil on need hinded või nagu teile meeldib mõelda, teie kott on kivikesi täis ja teil on erinevate haiguste jaoks erinev kott. Kui te võtate mõne neist, on tõenäosus, et antud isik on [riski] ülemise paari protsendi hulgas, väike. See on sõna otseses mõttes paar protsenti, kuid 40 haiguse või 50 haiguse puhul, ja see on koht, kus me praegu oleme, kuulute mõne neist kõrge riskikategooriasse. 

Seega, kui mõelda sellele üksikisikult või tema tervishoiuteenuse osutajatelt, saate teada, millised on need kaks või kolm asja, mille puhul miljonite geneetiliste variantide konstellatsioon, mille nad on juhuslikult päritud, muudavad nad oluliselt suurenenud riskiks. See on erinevate inimeste jaoks erinev ja meil on võimalus teada saada, mis see on.

LAUREN: See on suur nihe.

PETER: See on tohutu nihe. On levinud nali, et kuigi me nimetame seda, mida me praegu teeme tervishoiuna mitmel pool maailmas, nii Ühendkuningriigis kui ka USA-s, on see tõesti haigehooldus. Ootame, kuni inimesed haigestuvad, ja siis proovime probleemi lahendada. 

Need lähenemisviisid võimaldavad meil täiesti uue paradigma, mida nimetatakse genoomi ennetamine. Ma arvan, et see on paradigma muutus rahvastiku tervise juhtimise viisis, sest see võimaldab meil seda ennustust palju paremini teha ja siis on see kõik seotud kihistumisega. See seisneb õigete raviviiside, sekkumiste või sõeluuringute kihistamises inimestele, kes on nende seisundite suhtes eriti ohustatud.

VINEETA: See on ka paradigma muutus selles, kuidas oleme ajalooliselt mõelnud geneetilisele testimisele, sest ajalooliselt mõtlesime iga haiguse testimisele ja seda oli keeruline arvutada. Noh, mida sa kavatsed teha? Kas kavatsete teha diabeedi jaoks eraldi testi? Kas kavatsete teha spetsiaalse testi ainult koronaararterite haigusega seotud variantide jaoks? Ja kas siis iga haigusega seotud variantide arv kasvab jätkuvalt? Ja seega on paradigma muutus selles, et see on üks test, mis annab teile juurdepääsu teadmistele oma geneetilise riski kohta võib-olla sadade erinevate haiguste puhul.

Kuidas parandada polügeensete riskide skoori

LAUREN: See on nii võimas. See näib olevat tõeline muutus selles, kuidas me mõtleme ennetavale hooldusele, kuidas me mõtleme ravi osutamisele, kuidas me mõtleme tervise säilitamisele, mitte haigustele reageerimisele. Mida me peame veel tegema, et parandada polügeensete riskide skoori?

VINEETA: Ma arvan, et geneetiliste andmete mitmekesisus on koht, kus valdkond vajab veel edusamme. Palju parimad seni tehtud suurimad genoomi hõlmavad assotsiatsiooniuuringud viidi läbi kaukaasia populatsioonides ja selle tulemusena me ei tea kindel, kas nendest uuringutest ja nendest populatsioonidest saadud polügeensed riskiskoorid on parimad võimalikud hinded teistest rahvustest ja muust geneetilisest taustast pärit patsientide jaoks. Teame, et populatsioonide vahel on palju jagatud geneetilisi riske ja seega eeldame, et on teavet, mida saab populatsioonide vahel üle kanda. 

Aga see on midagi, mida ma isiklikult ootan. Ja ma olen nüüd teadlik mitmetest suurtest biopankadest, mida ehitatakse sisse Indiasisse Aafrikasisse Jaapanja üha rohkem geneetilisi andmeid, mis tulevad võrku, nii et need polügeensed riskiskoorid võivad olla kasulikud erinevate inimeste jaoks.

PETER: See on tõesti hea mõte. Kõigil juhtudel on polügeensetest riskiskooridest abi erinevates rühmades, kuid need on tavaliselt kõige ennustavamad rühmas, kust algsed uuringud pärinevad, ja see on peamiselt Euroopa päritolu inimesed. Üks oluline ja oluline asi on oluliselt laiendada nende esivanemate rühmade mitmekesisust, milles me geneetilisi uuringuid teeme. 

Ma arvan, et selle teine ​​oluline osa on meie meetodite nutikamaks muutmine ja meil on selles osas edu olnud. Nii et üks asi, mille üle ma meie ettevõttes kõige uhkem olen, kui minna tagasi rinnavähi näite juurde, on see, et meie rinnavähi polügeensuse riskiskoor on oluliselt võimsam kui kõige paremini avaldatud rinnavähi skoor. Kuid meie väljatöötatud meetodeid kasutades on meie Ida-Aasia päritolu naiste rinnavähi skoor võimsam kui Euroopa naiste avaldatud skoor. Nii et see on hea näide, kus oleme saanud kasutada andmeid ja nutikaid meetodeid esivanemate jõudluse parandamiseks, kuid see on valdkonna jaoks väljakutse.

Tõmbejõud biotehnoloogia poole

LAUREN: Peter, sa alustasid seda uurimistööd, luues need polügeensed riskiskoorid oma akadeemilises laboris, kuid nüüd oled loonud selle ettevõtte Genomics PLC. Mind huvitab, kuidas otsustasite teha ülemineku akadeemilisest ringkonnast tööstusele.

PETER: Mul oli oma akadeemilises rollis õnn olla just paljude viimase 10 või 15 aasta suurte avastuste keskmes meie arusaamises geneetilisest variatsioonist ja selle rollist haigustes. Kuid umbes 5 või 6 aastat tagasi mõistsin, et kuigi meie teaduslikud teadmised variantide tundmaõppimisel olid erakordselt edenenud, oli sellel tervishoiule väga vähe mõju. Peaaegu iga artikkel, mille ma kirjutasin, iga kõne, mida pidasin, iga toetustaotlus, alguses ja lõpus, on see värk tõesti huvitav ja see mõjutab patsiente. Kuid sel ajal, kui me sellest rääkisime, seda lihtsalt ei juhtunud.

Mulle sai üha selgemaks, et see on tingitud sellest, et teaduse ja selle vahel, mis tervishoius tegelikult muudab, oli palju väljakutseid. Olles mõistnud, et koos paljude minu kolleegidega asutasime Genomics PLC, et teha kahte asja. Üks neist oli jätkata teadusega tegelemist absoluutselt maailma tipptasemel. Ja teine ​​oli tegeleda väga raskete, mõnes mõttes isegi raskemate väljakutsetega, mis on seotud teadusest tervishoiuga üleminekuga. 

Nii võtsime kamba oma ala parimaid ja helgemaid päid, moodustasime nad ja organiseerisime end startupiks. Ja siis oleme jätkanud silmapaistva teaduse tegemist, kuid oleme arendanud tooteid ja otsinud välja, kuidas tooteid tervishoiusüsteemidesse viia. Mõelge kõikidele osadele, nagu tervishoiuökonoomika, tarneahelad ja kliinilised operatsioonid ning toote tarkvaraosa, et seda täpselt muuta.

Kui saame oma andmeid vaadata ja leiame geneetilise variandi, mille toime on üldjoontes sama, mis teie mõtleval ravimil, siis saame vaadata inimesi, kellel on see geneetiline variant, ja näha, millised on selle mõjud.

LAUREN: Miks te ei saa seda teha akadeemilistes ringkondades? Mis on akadeemilistes ringkondades eksisteerivas süsteemis, mis takistab teil seda rakendusse üleminekut?

PETER: Ma arvan, et siin on paar tegurit. Üks neist on ergutussüsteem. Ma arvan, et nii asjad, mida inimesed individuaalselt tasuvad, kui ka asjad, mida süsteem premeerib, on väljaanded või teadustööd. Seega on loomulik, et teete seda ja seejärel lõpetate ja jätkate järgmise teadustööga, mitte ei tööta välja, kuidas seda praktikas rakendada. 

Teine on minu arvates oskuste kogum. Väljakutsed, mis on seotud tootekeskkonnas töötava standardiga tarkvara tootmisega, terviseökonoomikaga, äriarendustegevusega, et see tervishoiusüsteemi viia. See ületab enamiku akadeemikute oskuste kogumit. Nende probleemide lahendamiseks ja selle tüki tööle panemiseks on vaja erinevaid oskusi.

LAUREN: Ma arvan, et mõned inimesed arvavad, et professoriks saamine on teekonna viimane samm. Kuid võite isegi mõelda sellele, et järgmine samm on saada professoriks, teha avastus ja seejärel otsustada, millist avastust, millist leidmist sa tõesti tahad teha ja muuta reaalseks tooteks, on teistsugune viis akadeemilisest teest mõelda. . 

Tööriista turustamine geneetiliste teadmiste saamiseks

Lauren: Teie ettevõttest rääkides huvitab mind, kuidas muuta midagi polügeense riskiskoori sarnaseks tooteks?

PETER: Hea küsimus. Nagu võite arvata, mõtleme sellele üsna palju. Meie ettevõte asutati eeldusel, et suured andmemahud, mis seovad geneetilise variatsiooni inimeste tulemustega koos nutikate algoritmidega, on tõeliselt võimas tööriist. Nii et see on selline põhiressurss, mis meil on. 

Kasutame seda kahes erinevas suunas. Üks neist on ravimite avastamine, et proovida ja õppida bioloogiat, et leida paremaid ravimi sihtmärke. Ja teine ​​osa puudutab riskiennustust, polügeenseid riskiskoore. Oleme praegu rakendusuuringute tegemise etapis. Käitame riikliku tervishoiuteenistusega südame-veresoonkonna haiguste alal pilootprojekti täpselt sellisel kasutusjuhtumil, millest me varem rääkisime, et lisada geneetika praegustesse riskiennustusvahenditesse, et näha, kuidas see toimib. USA-s töötame juba mitme tervishoiusüsteemiga. Me töötame koos Taiwani täppismeditsiini algatus. 

Ma arvan, et asi, mis sellest kaugemale jääb, on teha üks või kaks suuremahulist rahvatervise algatust, mille visioon on 5 või 10 aasta pärast, et selline lähenemine oleks palju rutiinsem. Mitte ainult Ühendkuningriigis ja USA-s, vaid laias laastus süsteemides, kus tervishoid on saadaval, kuna selle geneetiline osa on inimese kohta üsna odav, võrreldes muude tervishoiukuludega inimese kohta. Ja see annab teile ennustusi paljude haiguste kohta. Seega oleme keskendunud sellele, et minna teadusest nende toodete juurde.

LAUREN: Nii et praegu töötate välja polügeensete riskiskooride rakendamist nende kliinilistes süsteemides. Kuid mainisite ka seda, et saate genoomikat kasutada ravimite avastamiseks.

PETER: See on paralleelne tükk, mis ulatub tagasi kõigi nende variantide juurde, millel on väike mõju üksikisiku riskile, ja see võib rääkida meile loo selle haiguse bioloogia võtmeosast. Seega on statiinid suunatud geenile, mida nimetatakse HMG-CoA reduktaasiks. Seal on geneetilised variandid mis valivad seda geeni veidi üles või alla. Nii et kui teil on variant, mis seda veidi alla valib, siis olete justkui terve elu nõrga statiini peal olnud. On võimalik vaadata ja näha, et need inimesed haigestuvad tegelikult vähem südamehaigusi. Nii et kui saame oma andmeid vaadata ja leiame geneetilise variandi, mille toime on üldjoontes sama, mis ravimil, millele te mõtlete, siis saame vaadata inimesi, kellel on see geneetiline variant, ja näha, millised on selle mõjud.

VINEETA: Neid sihtmärke, mida Peter kirjeldas, kus meil on geneetilisi tõendeid, mis näitavad, et populatsioonis looduslikult esinevad variandid muudavad selle sihtmärgi haigestumise riski, kirjeldatakse nüüd kui geneetiliselt riskivaba inimeste haiguste sihtmärgid. Tegelikult on mõned tõeliselt toredad paberid, mis on läinud tagasi ja vaadelnud ravimeid, mida on viimaste aastate jooksul kliinilistes uuringutes kasutatud, ja vaadelnud nende ravimite edukuse tõenäosust, kihistades selle järgi, kas sihtmärk oli geneetiliselt riskivaba sihtmärk või muul viisil määratud sihtmärk.

Nüüd on meil tõendeid selle kohta, et nende geneetiliselt riskivabade sihtmärkide vastased ravimid on lihtsalt kliinilises uuringus tõenäolisemad.

PETER: Inimesed on nimetanud seda looduse kliiniliseks uuringuks ja see on kasulik mõtteviis.

LAUREN: Nii et sisuliselt kasutate oma tohutut genoomika ressurssi, et aidata teil leida häid sihtmärke tulevaste ravimite jaoks. 

Takeaways: geneetilise testimise tulevik kliinikus

LAUREN: Lõpetagem vestlus nüüd kõrgetasemelise ülevaatega geneetilise testimise muutuvast rollist kliinikus.

PETER: Tervishoiusüsteemid on seetõttu kasvava koormuse ja surve all spiraalselt kasvavad kulud. Selle üheks põhjuseks on see, et me kipume tervishoiuteenuseid osutama hiljem haiguse korral. Ja üks viis selle probleemi lahendamiseks on haiguste täielik ennetamine või varane sekkumine. Genoomiline ennetus võimaldab meil tuvastada isikuid, kellel on suurem risk haigestuda, sekkuda varakult, sõeluda tõhusamalt. See on patsientidele palju parem, sest neil on paremad tulemused. See on tervishoiusüsteemide jaoks palju parem, kuna see vähendab pikas perspektiivis oluliselt kulusid.

VINEETA: Ma ütleksin, et see nihe, mis toimub, tuleneb sellest, et geneetika on harva kasulik, harva kutsutakse esile, harva tellitakse ajastu tipp kus me oleme lõpuks valmis seda teavet kasutama samal viisil, nagu oleme kasutanud kõikvõimalikku muud ebatäpset, kuid kasulikku teavet kliinilises meditsiinis. Nii et ma olen väga põnevil, et näen tööd, mida Peter ja teised meeskonnad üle maailma teevad genoomika peavoolu toomisel.

Postitatud 7. juuli 2022