Teadlased kasutasid hiirte vananemise tagasikerimiseks raku noorendavat teraapiat

Umbes 70-aastaselt nägid hiired välja eakad ja tähelepanuväärsed. Ometi oli selle all peidus nooruslik mobiilikell, mis Nobeli preemia võitnud strateegia alusel ajas tagasi pöörati. See on ka uusim panus nooruse allika leidmiseks, mida toetavad ränkade vananemisvastased idufirmad Silicon Valleys.

Keskmes on raku osaline ümberprogrammeerimine. See tehnika, omamoodi geeniteraapia, sunnib rakke tootma nelja valku, mida ühiselt nimetatakse Yamanaka faktoriteks. Nagu kustutuskummid, pühivad need tegurid ka raku geneetilise ajaloo puhtaks, muutes täiskasvanud rakud – näiteks naharakud – tüvirakkude sarnaseks, andes neile tagasi supervõime muutuda peaaegu igat tüüpi rakkudeks.

Protsess ei ole kõik või mitte midagi. Teadlased leidsid hiljuti, et nad saavad kasutada tegureid raku geneetilise ajaloo lindi tagasikerimiseks, selle asemel et seda täielikult hävitada. Ja kui nad peatuvad õiges kohas, kaotab rakk dramaatiliselt oma vanuse, muutudes nooruslikumaks, kuid säilitades oma identiteedi. Tulemused tekitas huvilaine teraapia üleviimisel inimestele, võistlesid Calico Life Sciences – Google’i sõsarettevõte – ja Altos Labs, mida toetab Jeff Bezos.

Kuid Yamanaka teguritel on varjukülg. Liiga palju ja kehal tekivad painajalikud kasvajad, mida nimetatakse teratoomideks, kudede koondumiseks, mis sageli sisaldab osaliselt arenenud hambaid, luusid ja lihaseid. Mõistlikuks jääb ka see, kuidas kutsuda esile osaline ümberprogrammeerimine ilma rakke tüvirakkudeni tagasi lükkamata.

A Uues uurimuses, mida juhib dr Juan Carlos Izpisua Salki instituudis ja Altos Labs, murrab koodi. Testides hiirtel kolme erinevat raviskeemi, alustades kas kesk- või hilises eas, leidis meeskond, et Yamanaka tegurite lühikesed puhangud noorendasid pikaajalist ravi saavatel hiirtel nii nahka kui ka neere. Nende geeniekspressiooni profiil sarnanes palju nooremate hiirte omaga, nähes nooruslikku ainevahetust.

Suurim võit oli see, et teraapia ei jätnud vihjeid teratoomidele ega muudele terviseprobleemidele. "Tahtsime tõesti kindlaks teha, et selle lähenemisviisi kasutamine pikema aja jooksul on ohutu," ütles uuringu autor dr Pradeep Reddy.

Rakkude värskendamine vananevatel inimestel on tõsiste kõrvalmõjude ohtu arvestades palju keerulisem. Teadlased töötavad Yamanaka tegurite geeniteraapia alternatiivide kallal. Kui see õnnestub, võib see käivitada radikaalselt uusi ravimeetodeid, et aeglustada või tagasi pöörata vanusega esilekerkivaid haigusi, nagu osteoporoos, diabeet ja dementsus.

"Meie lõppeesmärk on leida uusi vorme, mis aitavad kõigil aeglustada või isegi pöörata tagasi haigusi viivaid protsesse," ütles Izpisuast El Paísesse. "Olen veendunud, et kahe aastakümne jooksul on meil vahendid, mis mitte ainult ei ravi sümptomeid, vaid suudavad rakkude noorendamise kaudu ka haigusi ja vananemist ennustada, ennetada ja ravida."

Tikk-Tock läheb epigeneetiliseks kellaks

Kuidas määrata raku vanust?

Üks vastus peitub epigeneetilises kellas. Kui meie geenid on laused, on epigeneetika keemilised "markerid", mis, nagu märkmete redigeerimine, ütlevad geenile, millal see sisse või välja lülitada. Nii on meie rakkudel – näiteks neuronitel ja naharakkudel – sama DNA, kuid need näevad välja ja toimivad täiesti erinevalt.

Need märkmed ei ole juhuslikud. Vananedes on teatud DNA tähed muudatustele vastuvõtlikumad. Üks eriti tugev "pliiats" on metüülimine, mis lisab DNA valitud osadele keemilise rühma ja lülitab geeni tõhusalt välja. Need mustrid on tugevas korrelatsioonis kronoloogilise vanusega (teie elatud aastate arvuga), nii palju, et neid kasutatakse laialdaselt vananemise biomarkerina. Teatud mõttes esindavad need keemilised markerid raku elulugu.

Sisestage Yamanaka tegurid. DNA ekspressiooni reguleerivate valkude supp – Oct4, Sox2, Klf4 ja c-Myc – on saanud oma nime dr Shinya Yamanaka järgi. Esmakordselt kirjeldati 2006. aastal. Need tegurid kustutavad raku epigeneetilise maastiku – sealhulgas metüülimismustrid – ja muudavad kasvanud rakud tagasi embrüonaalsesse olekusse. Nobeli preemia võitnud uuring kuulutas esile indutseeritud pluripotentsete tüvirakkude (iPSC) ajastu, mis on koostisosad miniajud, laboris valmistatud embrüodja bioprinditud elundid.

Pikaealisuse uurimisel on pikk ajalooline ristumine tüvirakkude väljaga ja Yamanaka tegurid püüdsid teadlaste silmad peagi. Kuid nad esitasid eraldi küsimuse: mis juhtuks, kui annaksime vananevatele kudedele vaid tilgakese noorendavat jooki?

Vastus: suplust nooruse purskkaevu. 2016. aastal Izpisua Belmonte meeskond Näitas seda Lühikesed tegurite puhangud tõrjusid kiire vananemise jaoks mõeldud geneetilise hiiremudeli vananemise märke ja pikendasid eluiga. Ahvatlevalt taastas ravi ka 12-kuustel hiirtel lihaseid ja ainevahetust, mis on samaväärsed keskealiste inimestega. Hilisem töö näitas ka, et tegurid parandasid südame, nägemisnärvi ja aju funktsiooni, pakkudes laialdast huvi.

"Me investeerime sellesse valdkonda, [sest] see on üks väheseid meile teadaolevaid sekkumisi, mis võivad taastada noorusliku funktsiooni erinevates rakutüüpides." ütles Dr Jacob Kimmel Calico juures Looduse biotehnoloogia.

Retsept noortele

Osalise ümberprogrammeerimise režiimi loomiseks esitas meeskond mõned küsimused. Millal peaksime ravi alustama? Kui kaua see peaks kestma?

Nad töötasid kolme erineva hiirerühmaga. Üks uuring oli lühike, ravi alustati 25 kuu vanuselt, mis vastab ligikaudu 80-aastasele inimese vanusele, vaid kuu aega. Ülejäänud kaks võtsid pikema tee. Üks rühm alustas umbes keskeas ja viimane umbes 35-aastaselt inimaastatel. Mõlemat raviti kuni 22 kuuni ehk inimestel umbes 70 aasta vanuseni. Kõik hiired olid geneetiliselt muudetud, nii et Yamanaka tegurid saaksid sisse lülitada, lisades nende joogivett kahel päeval nädalas kemikaaliga.

Hea uudis? Ühelgi hiirel ei ilmnenud teratoomi tunnuseid. Hiirte vereprofiil oli samuti normaalne ja neil oli sarnane stressi- ja ärevuskäitumine kui ravita eakaaslastel.

Halvad uudised? Lühiajaline ravi teguritega ei andnud suurt midagi. Nende epigeneetilised kellad jäid "vananemisrežiimi" kinni, ilma et keha funktsioonid oleksid nähtavad. Ebaõnnestumise põhjus jäi ebaselgeks. Lühiajalistest katkestustest ei pruugi rakkude noorendamiseks piisata või vananenud hiirte genoomid võivad vananemise ajal lukustada "külmutatud" olekusse, muutes ümberprogrammeerimise ebatõhusaks.

Pikamaahiirtel vedas paremini. Nende epigeneetilisi kellasid hinnati mitme elundi jaoks: maks, neerud, nahk, lihased, põrn ja kopsud. Nahal reageeris ravile kõige paremini, epigeneetiline vanus oli vastupidine. Haavaparanemise testis tugevdas ravi hiirte võimet ravida nahka ilma armistumiseta, mis tavaliselt muutub probleemiks vanemas eas. Kudede geneetiliselt profileerimisel leidis meeskond ülesreguleeritud geene, mis on seotud oksüdatiivse stressiga võitlemisega - rakuline protsess, mis kahjustab kudesid ja suureneb koos vanusega - ning geenide edasise tõuke, et summutada põletikku ja vananemist.

Hiirte ainevahetust iseloomustades hoidis ravi vanemnärilistel ohtlikku vere rasvade lipiidide taset, mis on vananemise ajal tavaline tervisenäitaja, ja paremat metaboolset profiili. Tulevane töö peab välja selgitama, kas need "peegeldavad tervislikku ainevahetust", kirjutas Arianna Markel ja dr George Q. Daley Bostoni lastehaiglast ja Harvardi ülikoolist, kes ei osalenud uuringus. Näiteks võivad geeniekspressiooni muutused võidelda metaboolse segaduse keerisega, mis tavaliselt ilmnevad vanusega, ja võidelda diabeedi, kõrge kolesterooli või muude vanusega seotud ainevahetushaigustega.

Kuhu see meid jätab?

Uuring näitas esimest korda, et normaalselt vananevatel hiirtel, kellel on Yamanaka faktorite impulss, on võimalik epigeneetilist kella tagasi kerida ilma vähiohuta. Kuid see jätab palju küsimusi.

Nimekirja tipus on põhjus, miks kõiki kudesid ei noorendatud. Maks, lihased, põrn ja kopsukude säilitasid oma vananenud epigeneetilise programmeerimise. Kuigi on võimalik, et erinevad kuded vajavad vananemise vastu võitlemiseks isikupärastatud ravirežiime, on ka võimalik, et igaühel võib olla salapärane „punkt, kust tagasipöördumist ei toimu”, mille järel kude ei reageeri enam raku ümberprogrammeerimisele.

Markelile ja Daleyle, kes kaaskirjutasid arvamuslugu, uuring ei kajastanud ka vananemisuuringute crème de la crème: kas hiired elasid kauem?

Teine probleem on pikaajaline ja väga keeruline geeniteraapia. Kui seda kasutatakse inimestel, lisab see meie palju pikemat eluiga arvestades veelgi keerukamaks. Mitmed laborid, sealhulgas Daley laborid, proovivad üksikuid taastava toimega tegureid, kõrvaldades vajaduse nelja geeniga terapeutilise supi järele. Teised dešifreerivad Yamanaka tegurite bioloogilist alust eesmärgiga töötada välja ravimeid, mis võiksid protsessi jäljendada.

"Lõppkokkuvõttes tahame vanemate rakkude vastupidavuse ja funktsiooni tagasi tuua, et need oleksid stressi, vigastuste ja haiguste suhtes vastupidavamad," ütles Reddy. "See uuring näitab, et vähemalt hiirtel on selle saavutamiseks tee."

Image Credit: Nick Fewings on Unsplash

• Münditark. Euroopa parim Bitcoini ja krüptobörs.
• Platoblockchain. Web3 metaversiooni intelligentsus. Täiustatud teadmised. TASUTA PÄÄS.
• CryptoHawk. Altcoini radar. Tasuta prooviversioon.
• Allikas: https://singularityhub.com/2022/04/06/scientists-used-cellular-rejuvenation-therapy-to-rewind-aging-in-mice/