Kas ülikõrged doosikiirused muudavad kiiritusravi FLASH-i abil?

FLASH-kiiritusravi – terapeutilise kiirguse kohaletoimetamine ülikõrgete annustega – on teadlaste ja arstide poolt kogu maailmas palju tähelepanu all. See meetod pakub potentsiaali säästa terveid kudesid, hävitades samal ajal tõhusalt vähirakke, kuid endiselt on palju küsimusi selle kohta, kuidas FLASH-efekt toimib, kuidas optimeerida kiirguse edastamist ja kuidas – ja kas – tuua FLASH-ravi kliinikusse.

Kuumutatakse kantava kontsaga FRPT 2022 Barcelonas toimunud konverentsil korraldas Füüsika Instituut Londonis ühepäevase kohtumise pealkirjaga: Ülikõrge doosikiirus: kiiritusravi muutmine välguga? Ürituse esinejate eesmärk oli vastata mõnele ülaltoodud küsimusele ja teavitada kuulajaid viimastest FLASH-i uuringutest Ühendkuningriigis.

Mida me teame?

Päeva esimesed esinejad olid Bethany Rothwell Manchesteri ülikoolist ja Mat Lowe'ist Christie, kes tutvustas FLASH-i kontseptsiooni ja selgitas, mida me praegu selle tehnika kohta teame ja ei tea. "FLASHi suur küsimus on, miks säästev efekt tekib, mis on mehhanism?" ütles Rothwell.

Vaadates mitmeid seni läbi viidud prekliinilisi uuringuid – mis algselt kasutasid elektronkiirte, seejärel liikusid prootonitele ja footonitele ning hiljuti hõlmasid isegi süsiniku- ja heeliumiioone – märkis Rothwell, et katsed näitasid kudede normaalse säästmise erinevat taset, kusjuures annust muutvad tegurid olid kõikuvad. vahemikus umbes 1.1 kuni 1.8 ja kasvajat modifitseerivat toimet ei esine. Uuringud näitavad ka, et FLASH-i esilekutsumiseks on vaja suuri annuseid, 10 Gy või rohkem, ja et hapnikuga varustamine mängib olulist rolli.

Keskendudes prootonipõhisele FLASH-ile, kaalus Lowe mõningaid kliinilise tõlke praktilisi kaalutlusi. "Meil on FLASH-i jaoks tingimused, mida peame täitma, kuid meil on ka kliinilised nõuded," selgitas ta. Ta kirjeldas mõningaid tagajärgi, mis tulenevad suurte doosikiiruste nõudmisest ja potentsiaalsest doosiläve täitmisest.

Näiteks pliiatsikiirega skaneerimisel kasutatakse prootonkiire energia muutmiseks degraderit; kuid sellest tulenev hajumine ja nõutav kollimatsioon võivad mõjutada manustatud doosikiirust. Lowe juhtis tähelepanu sellele, et FAST-01 katses – maailma esimeses inimesesiseses FLASH-i kliinilises uuringus – kasutati prootoneid ülekanderežiimis (kus kiir läbib patsienti, mitte ei peatu Braggi tipul). "Oleme loobunud mõnest vastavusest, et säilitada kõrge doosikiirus," selgitas ta.

Lowe rõhutas, et prootonid on FLASH-i edastamiseks paljulubav moodus, kuna seadmed sobivad juba praegu suurte doosikiiruste genereerimiseks. Kuid tuleb hoolikalt kaaluda, kas praegused planeerimis- ja elluviimisviisid on endiselt asjakohased. Kas ja kui palju peaks FLASH kiiritusravi andma osadena? Kas saaksime igas fraktsioonis tarnida erinevatest suundadest talasid? "Peame tuginema olemasolevatele kliinilistele protseduuridele, et me ei kaotaks olemasolevaid eeliseid," ütles ta. "Tööd on palju teha."

Uuringud elektronidega

Kristoffer Petersson rääkis publikule Oxfordi ülikoolis käimasolevatest uuringutest. Ta kirjeldas ka mõningaid väljakutseid FLASH-i kliinikusse toomisel – sealhulgas FLASH-i esilekutsumiseks vajalike spetsiifiliste kiirte parameetrite määratlemine ja nende aluseks olevate radiobioloogiliste mehhanismide mõistmine – ning rõhutas vajadust rohkemate prekliiniliste andmete järele.

Selle eesmärgi saavutamiseks kasutab Oxfordi meeskond prekliiniliste FLASH-katsete tegemiseks spetsiaalset 6 MeV elektronide lineaarset kiirendit, mis suudab edastada elektronkiire doosikiirusega mõnest Gy/min kuni mitme kGy/s. Petersson kirjeldas mõningaid süsteemiga läbiviidud uuringuid, sealhulgas hiirte kogu kõhu kiiritamist, mis kinnitas normaalse soolekoe FLASH-i säästmist. Uurides erinevate parameetrite mõju ravitulemusele, selgus, et kuigi FLASH-i manustamiseks kasutatav pulsi struktuur võib omada mõju, on kõige olulisem parameeter keskmine doosikiirus.

Vaadates kaugemale tulevikku, kaalub Petersson teistsugust lähenemist. "Ma arvan, et kui FLASHil on kliinikus suur mõju, peame kasutama megapinge footonkiirte," ütles ta. Meeskonna praegune seade võimaldab FLASH-i megapinge footonitega, mille FLASH-i doosikiirused saavutatakse sügavustel 0–15 mm. Ta märkis, et uus trioodpüstoli paigaldus võimaldab suuremat ja paindlikumat väljundit.

Vastuste jälgimine

Koosolekul esinesid ka teised David Fernandez-Antoran Cambridge'i ülikoolist, kes kirjeldas uuenduslikku vitro 3D-kultuurisüsteem FLASH-ravi lühi- ja pikaajaliste reaktsioonide analüüsimiseks. Neid 3D-kultuure, mida tuntakse kui epiteeli, saab luua erinevatest rakkudest, sealhulgas vähkkasvajatest ja normaalsetest hiire ja inimese epiteeli kudedest, ning neid saab säilitada aastaringselt. Fernandez-Antoran töötab Manchesteri ülikooli meeskonnaga, et testida prootoni FLASH-kiirguse mõju proovidele.

Anna Subiel ja Russell Thomas Ühendkuningriigist Riiklik füüsikalabor rääkis delegaatidele NPL-i hiljutisest väljatöötamisest maailma esimese kaasaskantava esmase standardkalorimeetri kohta prootonkiirte absoluutdosimeetria jaoks. Kalorimeetrid saavad kasu sellest, et nad on doosikiirusest sõltumatud ja ülikõrge doosikiiruse vahemikus lineaarsed annusega, mistõttu sobivad need ideaalselt suurte annuste, lühiajaliste annuste, näiteks FLASH, mõõtmiseks. Tõepoolest, nagu Subiel selgitas, kasutati NPL-i esmast standardset prootonkalorimeetrit edukalt Cincinnati lastehaigla FLASH-prootonkiires enne FAST-01 kliinilise uuringu algust.

Elise Konradsson Rootsi Lundi ülikoolist rääkis FLASH kiiritusravi kasutamisest spontaanse vähiga lemmikloomade ravis. "Tahtsime FLASH-i kinnitada kliiniliselt olulises seadistuses, nii et alustasime koostööd veterinaarpatsientide ravimiseks," selgitas ta, märkides, et koeri saab ravida sarnase kiirgusomaduse ja -suurusega kui inimesi. Ta tõi välja selle lähenemisviisi kahekordsed eelised: patsiendid saavad täiustatud diagnostikat ja ravi, samal ajal kui teadlased saavad kasulikku kliinilist teavet.

Lundi meeskond kasutab modifitseeritud linaki, et edastada 10 MeV elektronkiirt doosikiirustel üle 400 Gy/s. Konradsson kirjeldas koerte vähipatsientidel annuse suurendamise uuringut, milles kasutati ühte FLASH-i fraktsiooni, ning järeldati, et lähenemisviis oli teostatav ja ohutu, reageeris enamikul patsientidel ja maksimaalne talutav annus oli 35 Gy.

Konradsson kirjeldas ka pinnajuhitud kiiritusravi kasutamist liikumise juhtimiseks koerte patsientide FLASH-ravi ajal. "Ma tõesti arvan, et veterinaarpatsiendid võivad aidata meil tõlkimise lünka kaotada," ütles ta publikule.

Kas kliinikusse?

Päev lõppes aruteluga, kus uuriti, kas FLASH on kliinikuks valmis. Esimene kõneleja, Ran Mackay The Christie'st, ei arva, et see nii on. Ta rääkis publikule, et osales FRPT 2022-l, lootes mõista FLASH-i aluseks olevaid mehhanisme, kuid tegelikult tuli tagasi potentsiaalsete võimaluste "top 10" valikuga, mis ulatub vabade radikaalide rekombinatsioonist DNA kahjustuseni, reaktiivsete hapnikuliikide ja kohaliku hapniku mõjuni. tarbimist. "Kas saate FLASH-kiiritusravi pakkuda kogu selle ebakindlusega FLASH-mehhanismide suhtes?" ta küsis.

Kuigi FLASH on välja kirjutatud patsientidele, sealhulgas ühe nahavähiga patsiendi ravile ja luumetastaaside FAST-01 prootoni FLASH uuringule, märkis Mackay, et "need on üsna ohutud lähtepunktid".

Mackay väitis, et praegu ei ole selge, kuidas määrata efektiivse FLASH-kiiritusravi kuuri, ja me ei mõista piisavalt FLASH-i esilekutsumiseks vajalikku doosikiirust ega peamisi parameetreid, mida raviplaanis optimeerida. Nii palju küsimusi oli alles jäänud, küsis ta, kas oleme valmis üle minema retseptidele, mis põhinevad FLASHil normaalseks kudede säästmiseks. "Peame olema ettevaatlikud FLASH-kiiritusravi laiema rakendamise suunas," ütles ta.

Teine probleem on asjakohaste ravimasinate puudumine, millel pole CE-märgisega kliinilist seadet FLASH-i edastamiseks. "Saame tarnida ainult USA-s ühe tootja prootonmasinatele antud uurimisseadmete erandi alusel," ütles Mackay. Ta märkis ka, et praegu pole ka võimalust FLASH-i kohaletoimetamist kontrollida in vivo. "Tegelikkuses pakume suurt doosikiirust ja loodame esile kutsuda FLASHi," selgitas ta. "Kuid FAST-01-s pole midagi, mis näitaks FLASH-i edastamist, loodame, et FLASH on esile kutsutud, kuid meil pole tõendeid."

Footonid, prootonid või elektronid: mis toob FLASH kiiritusravi kliinikusse?

Vaidlemine, et FLASH on kliiniku jaoks valmis, oli Ricky Sharma Varianist ja University College London, kes oli varem delegaatidele sellest rääkinud FAST-01 ja FAST-02 kliinilised uuringud.

Sharma soovitas, et kuigi me ei pruugi FLASH-i aluseks olevaid täpseid mehhanisme teada, ei pruugi olla vaja seda enne varajast rakendamist täielikult mõista. Reguleerivad asutused tegelevad uuringus osalevate patsientidega seotud riskidega, ütles ta, märkides, et kliinilised uuringud on juba saanud regulatiivse heakskiidu ja nendesse uuringutesse on sisse ehitatud pikaajaline järelkontroll. Ta märkis, et on avaldatud üle 200 prekliinilise uuringu, sealhulgas eelretsenseeritud artiklid suure mõjuga ajakirjades. Ükski neist uuringutest ei näidanud, et FLASH võib kasvaja säästmise ohtu.

"Kas FLASH on kliinikuks valmis? Ma väidan, et see on juba kliinikus,” lõpetas Sharma. "Kas see on CE või FDA heakskiidu saamiseks valmis? Ei see ei ole. Kuid see on kliinilisteks katseteks valmis, esimesed sammud on juba tehtud.

Ja publik nõustus Sharmaga, käe tõstmisega järeldades, et FLASH on tõepoolest kliinikuks valmis. Sobiv lõpp väga informatiivsele päevale.