آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) غیر ایمنی زا در نظر گرفته می‌شود و کارآزمایی‌ها مقاومت آن را نسبت به درمان‌های ایست بازرسی ایمنی PD1 و CTLA4 (ICTs) نشان می‌دهند. این تا حدی به دلیل شرایط سرکوب کننده سیستم ایمنی آن زمان است، اما مکانیسم های پشت این مقاومت به طور کامل شناخته نشده است.
در یک مطالعه جدید، محققان در The مرکز سرطان اندرسون MD دانشگاه تگزاس یک ترکیب جدید ایمونوتراپی را کشف کرده‌اند که نقاط بازرسی را در سلول‌های T و سلول‌های سرکوب‌کننده میلوئید هدف قرار می‌دهد، که با موفقیت ریزمحیط ایمنی تومور (TIME) را مجددا برنامه‌ریزی کرد و پاسخ‌های ضد توموری را در مدل‌های بالینی سرطان پانکراس به طور قابل‌توجهی بهبود بخشید.
دانشمندان با استفاده از پروفایل ایمنی با ابعاد بالا در سرطان پانکراس موش و انسان، مکانیسم های مقاومت ایمونوتراپی. آنها همچنین اهداف درمانی بالقوه را تعیین کردند.
آنها کشف کردند که مسدود کردن بسیاری از فرآیندهای سرکوب کننده سیستم ایمنی TIME به طور قابل توجهی نرخ بقای حیوانات آزمایشگاهی را افزایش می دهد، که یک رویکرد درمانی بالقوه را برای این بسیار کشنده و مقاوم نشان می دهد. سرطان.
نویسنده مسئول، رونالد دی پینیو، MD، استاد زیست شناسی سرطان، گفت: این درمان ترکیبی سه گانه منجر به پاسخ درمانی بی سابقه ای در مدل های ما شد. دیدگاه غالب این بوده است که سرطان لوزالمعده غیرقابل نفوذ است ایمن درمانی، اما این مطالعه پیش بالینی نشان می دهد که می تواند در برابر درمان ترکیبی مناسب آسیب پذیر باشد. علاوه بر این، وجود این اهداف در نمونه‌های سرطان لوزالمعده انسانی این احتمال را افزایش می‌دهد که چنین ترکیب‌های درمانی روزی به بیماران ما کمک کند.»
محققان برای بررسی اینکه چگونه ایمونوتراپی های مختلف بر TIME تأثیر می گذارند، انجام دادند توالی یابی RNA تک سلولی و پروفایل ایمونولوژیکی با ابعاد بالا. آنها دو پروتئین ایمونولوژیک خاص را کشف کردند که به طور قابل ملاحظه ای در سلول های T فرسوده بیان می شدند: 41BB و LAG.
هنگامی که محققان آنتی‌بادی‌هایی را که این نقاط بازرسی را هدف قرار می‌دهند، آزمایش کردند، دریافتند که مدل‌هایی که با آگونیست 41BB و آنتاگونیست LAG3 درمان می‌شوند، پیشرفت تومور کندتر، سطوح بالاتری از شاخص‌های ایمنی ضد تومور، و نرخ بقای قابل‌توجهی بالاتری نسبت به درمان با آنتی‌بادی به تنهایی یا با سایر مهارکننده‌های ایست بازرسی داشتند. قابل توجه، عدم اثربخشی درمان anti-PD1 یا anti-CTLA-4 در این تحقیقات بالینی با داده‌های انسانی مطابقت دارد.
محققان وجود این دو هدف درمانی را در انسان تایید کردند سرطان پانکراس نمونه‌ها و دریافتند که 81% و 93% از بیماران مورد مطالعه دارای سلول‌های T با بیان LAG3 و 41BB بودند.
محققان همچنین تلاش‌هایی را برای برنامه‌ریزی مجدد TIME برای حساس‌تر کردن تومورها به ایمونوتراپی بررسی کردند، زیرا این ترکیب درمانی دوگانه سرطان‌های ایجاد شده را کاملاً از بین نمی‌برد. بسیاری از سلول‌های سرکوب‌گر مشتق از میلوئید (MDSC) CXCR2 را بیان می‌کنند، پروتئینی که به جذب سلول‌های سرکوب‌کننده سیستم ایمنی مرتبط است، در زمان شروع مطالعه وجود داشت. مهار CXCR2 از توسعه تومور جلوگیری کرد و مهاجرت MDSC را کاهش داد. با این حال، شفابخش نبود. محققان تشویق شدند تا ترکیبی را با هدف قرار دادن 41BB، LAG3 و CXCR2 توسعه دهند.
این ترکیب سه گانه منجر به رگرسیون کامل تومور و بهبود بقای کلی در 90٪ از مدل های بالینی شد. در یک مدل آزمایشگاهی دقیق‌تر که تومورهای خود به خودی متعددی را با مقاومت درمانی بالاتر ایجاد می‌کند، این ترکیب در بیش از 20 درصد موارد به رگرسیون کامل تومور دست یافت.
نویسنده مسئول رونالد دی پینیو، دکترای پزشکی، استاد زیست شناسی سرطان، گفت:, اینها نتایج دلگرم کننده ای هستند، به ویژه با توجه به عدم وجود گزینه های ایمونوتراپی موثر در سرطان پانکراس. با هدف قرار دادن مکانیسم های هم افزایی متعددی که بر سر راه قرار می گیرند پاسخ ایمنیما می توانیم به سلول های T فرصتی برای حمله به این تومورها بدهیم. البته، ما هنوز باید ببینیم که چگونه این ترکیب به یک رژیم ایمن و موثر در کلینیک تبدیل می‌شود و از سایر محققان دعوت می‌کنیم تا بر اساس این نتایج کار کنند. ما خوش‌بین هستیم که سرطان‌های پانکراس، و امیدواریم سایر سرطان‌های غیرایمن‌زا، در نهایت نسبت به ایمونوتراپی ترکیبی آسیب‌پذیر شوند.»
مرجع مجله:
- پت گولهاتی، آیسلین شالک، شان جیانگ و دیگران. هدف قرار دادن نقاط بازرسی سلول T 41BB و LAG3 و سلول های میلوئیدی CXCR1/CXCR2 منجر به ایمنی ضد توموری و پاسخ بادوام در سرطان پانکراس می شود. سرطان طبیعت، 2022؛ DOI: 10.1038 / s43018-022-00500-Z
