پروتون درمانی FLASH: کشف تکنیک تحویل بهینه

رادیوتراپی FLASH - تحویل پرتو درمانی با نرخ دوز فوق العاده بالا - پتانسیل کاهش شدید سمیت بافت طبیعی را در عین حفظ فعالیت ضد توموری ارائه می دهد. در حالی که تقریباً تمام مطالعات تا به امروز پیش بالینی بوده اند، اولین درمان بیمار با FLASH در بیمارستان دانشگاه لوزان در سال 2019 انجام شد و اولین کارآزمایی بالینی بر روی انسان تعهدی در سال گذشته تکمیل شد.

اکثر مطالعات پیش بالینی FLASH و همچنین درمان بیمار از الکترون استفاده کردند. اما سیستم‌های پروتون درمانی می‌توانند نرخ‌های دوز FLASH را نیز ارائه دهند، و می‌توانند به ویژه برای استفاده بالینی امیدوارکننده باشند، و توزیع دوز منسجم‌تری را نسبت به الکترون‌ها و توانایی درمان تومورهای عمیق‌تر ارائه می‌دهند. پرتوهای پروتون را می توان با استفاده از تکنیک های مختلفی که ساختارهای نرخ دوز مکانی-زمانی متمایز ایجاد می کند، تحویل داد. بنابراین بهینه ترین روش برای تحویل پرتوهای پروتون FLASH کدام است؟

تیمی به رهبری اریک دیفندرفر از دانشگاه پنسیلوانیا از مدل سازی محاسباتی برای پیدا کردن این موضوع استفاده می کند. Diffenderfer (ارائه از طرف نویسنده اول ری یانگ از BC Cancer) کار این گروه را برای تعیین کمی از جنبه‌های ساختار نرخ دوز پروتون توصیف کرد که اثر FLASH را به حداکثر می‌رساند.

محققان چهار حالت تحویل FLASH پروتون را شبیه‌سازی کردند: اسکن پرتو مدادی (PBS)، که بالاترین نرخ دوز کانونی آنی را ارائه می‌دهد. پراکندگی دوگانه با استفاده از فیلتر پشته؛ پراکندگی دوگانه با مدوله برد با استفاده از چرخ مدولاتور دوار. و یک رویکرد ترکیبی PBS-RF که در آن پرتو مدادی از طریق یک فیلتر پشته ارسال می شود تا همه اعماق را به طور همزمان تابش کند.

آنها سپس تاثیر این حالت های مختلف تحویل FLASH را بر روی کاهش بافت طبیعی مقایسه کردند. به طور خاص، آنها سه معیار جایگزین کاهش بافت را بررسی کردند: اثر کاهش اکسیژن. سینتیک تشکیل گونه های رادیکال آلی؛ و بقای سلول های ایمنی در گردش.

برای مدل‌سازی این معیارها، هر تکنیک برای ارائه یک طرح اوج براگ از نظر فضایی معادل با ۱۱ لایه انرژی به یک هدف ۵×۵×۵ سانتی‌متری استفاده شد. خروجی سیکلوترون برای FLASH به عنوان جریان پرتو 11 nA تعریف شد که نرخ دوز تقریباً 5Gy/ms را در پیک براگ می‌دهد.

این مدل توزیع دوز فضایی را با استفاده از داده های ماشینی از سیستم پروتون درمانی IBA در پن محاسبه می کند. سپس تیم از خروجی های مدل برای تعیین کمیت پارامترهای رادیوفیزیکی، رادیوشیمیایی و رادیو بیولوژیکی فوق بر اساس وکسل به وکسل استفاده کرد. دیفندرفر خاطرنشان کرد که انعطاف‌پذیری مدل، پارامترها را قادر می‌سازد تا برای مقایسه با شواهد تجربی جدید اصلاح شوند.

محققان ابتدا مدولاسیون حساسیت پرتویی را از طریق اثر اکسیژن مورد بررسی قرار دادند: این فرضیه که کاهش اکسیژن در نرخ‌های دوز فوق‌العاده، هیپوکسی را در بافت‌های عادی تقلید می‌کند و باعث می‌شود که آنها مقاوم‌تر به پرتو باشند. Diffenderfer نشان داد که چگونه در نرخ‌های دوز فوق‌العاده، کاهش گذرا اکسیژن در مکان و زمان متفاوت رخ می‌دهد و رسوب دوز مؤثر را کاهش می‌دهد.

این تیم کاهش و بازیابی اکسیژن وابسته به دوز را محاسبه کردند و رسوب انرژی در مقابل غلظت اکسیژن را برای هر چهار حالت تحویل تعیین کردند. روش ترکیبی PBS-RF بیشترین تغییر رو به پایین را در غلظت اکسیژن نشان داد.

اکسیژن تنها یکی از چندین گونه وابسته به دوز است که تشکیل رادیکال‌های آلی را تسهیل می‌کند، یک پیش‌ساز شناخته شده برای آسیب DNA. بنابراین، در مرحله بعد، محققان از معادلات سرعت رادیوشیمیایی برای تعیین غلظت رادیکال‌های آلی در طول زمان استفاده کردند، با ناحیه تجمعی زیر منحنی یک متریک جایگزین برای آسیب DNA. برای هر چهار روش تحویل، FLASH سطح آسیب را در مقایسه با تابش معمولی مربوطه کاهش داد.

مکانیسم بالقوه دیگری که برای توضیح اثر حفظ بافت FLASH ارائه شده است، کاهش مرگ ناشی از تشعشع سلول‌های ایمنی در گردش با نرخ‌های دوز بسیار بالا است. برای بررسی این موضوع، تیم یک مدل رادیوبیولوژیکی را اجرا کرد که نحوه تقاطع پرتوها با مخزن خون در گردش را برای تعیین کمیت بقای سلول‌های ایمنی در نظر می‌گیرد.

ترسیم نسبت سلول های ایمنی کشته شده به عنوان تابعی از نرخ دوز برای چهار تکنیک نشان داد که PBS بیشترین مرگ سلولی را ایجاد می کند، احتمالاً به این دلیل که بیشترین زمان را برای قسمت های مختلف مخزن خون در معرض تابش می گذارد.

به طور کلی، هر سه مدل مکانیکی در رتبه بندی خود توافق داشتند، با بیشترین کاهش بافتی که برای مدل PBS-RF مشاهده شد. کمترین اثربخشی تکنیک‌های تحویل PBS بود، احتمالاً به دلیل زمان‌های طولانی ذاتی آن (به ویژه برای تعویض لایه انرژی) که اجازه می‌دهد اکسیژن قابل توجهی را دوباره پر کند، حفظ رادیکال‌ها را افزایش داده و بقای سلول‌های ایمنی را کاهش می‌دهد.

دیفندرفر نتیجه گرفت: «ما تفاوت‌هایی را در ساختار نرخ دوز مکانی-زمانی برای تکنیک‌های مختلف تحویل و نحوه تأثیرگذاری آن بر کاهش بافت در نرخ‌های دوز فوق‌العاده به روشی ظریف‌تر از نگاه کردن به نرخ دوز متوسط ​​میدانی شناسایی کردیم.» یافته‌های این تیم می‌تواند راه را برای درک بهتر و تطبیق ساختار مکانی-زمانی طرح‌های درمان پروتون برای به حداکثر رساندن اثر FLASH هموار کند.